Kite、イエスカルタの再発／難治性の大細胞型B細胞リンパ腫への治癒の可能性を裏付ける新データをASHで発表

2024年12月20日
ギリアド・サイエンシズ株式会社

Kite、イエスカルタ(R)の再発／難治性の大細胞型B細胞リンパ腫に対する
治癒の可能性を裏付ける新たなデータをASHで発表
－ピボタルなZUMA-7試験より広範な再発／難治性の大細胞型B細胞リンパ腫（R/R LBCL）患者集団を対象とした、二次治療でのイエスカルタに関する最大規模のリアルワールドエビデンス（RWE）解析において、ZUMA-7試験と一貫性のある71%の全生存率を示す－ －RWEは、三次治療以降でのイエスカルタ投与において、
サイトカイン放出症候群（CRS）および関連有害事象の経年的減少傾向を示す－ －ALYCANTE試験の結果は、イエスカルタの投与を受けたR/R LBCL患者さんのQOLの長期安定を示す－

ギリアド・カンパニーのKite（本社：米カリフォルニア州サンタモニカ、ナスダック：GILD）は、12月8日、R/R LBCL患者さんの治療アウトカム改善を示す、イエスカルタ（アキシカブタゲン シロルユーセル）に関する3つの新たな解析結果を、第66回米国血液学会（ASH）年次総会および展示会にて発表しました。

データには、国際血液骨髄移植研究センター（CIBMTR）のレジストリデータに基づく、2022-2023年に二次治療としてイエスカルタの投与を受けたR/R LBCL患者さんに関する最大規模のリアルワールド解析の結果が含まれています（抄録番号 #526）。このRWEでは、全生存率（OS）、全奏効率（ORR）、完全奏功率（CR）をはじめ、その他の有効性評価指標についても高い水準にあり、ZUMA-7試験の結果と一貫性を示しています。さらに、CIBMTRのRWEでは、2017-2023年の間の三次治療以降でのCRSおよび免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）の発現率、重症度および継続期間の低下傾向が示されています（抄録番号 #527）。加えて、イエスカルタ投与後の健康関連QOL（HRQOL）アウトカムに関する、フランスの共同研究グループThe Lymphoma Study Association/Lymphoma Academic Research Organization（LYSA/LYSARC）とKiteの共同後援による第II相ALYCANTE試験の結果でも、投与後3カ月の時点で、HRQOLの安定あるいは改善が示されています（抄録番号 #4505）。

Kiteの副社長兼メディカル・アフェアーズ・グローバルヘッドのドミニク・トネッリ（Dominique Tonelli M.D.）は、次のように述べています。「従来データより広範な患者集団を対象とした最大規模のリアルワールド解析において、イエスカルタが早期のR/R LBCL患者さんにおける全生存期間を改善することが確認され、うれしく思います。リアルワールドにおけるアウトカムの研究が、イエスカルタの投与を受けた患者さんがより長く生存する機会を得たことを一貫して示しています」

イエスカルタ関連抄録の詳細情報
抄録番号 #526
R/R LBCL患者さんの二次治療におけるアキシカブタゲン シロルユーセル（Axi-Cel）のリアルワールド早期アウトカム

二次治療としてイエスカルタの投与を受けた、LBCL（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）：78%、原発性縦隔大細胞型B細胞（PMBCL）：3%、高悪性度B細胞リンパ腫（HGBL）：18%、グレードIIIBの濾胞性リンパ腫（FL）：1%）患者さん（全米89カ所の施設から446名）について、CIBMTRレジストリのデータに基づいて行った最大規模のリアルワールド解析の結果は、フォローアップ期間の中央値である12カ月の時点で、ピボタルZUMA-7試験や第II相ALYCANTE試験の被験者より広範の患者さんおよび疾患特性において、ZUMA-7試験と一貫性があることを示しました。

全患者さんにおいて、ORRは79%（95%信頼区間［CI］：75-82）で、CR率は64%でした（95%CI：60-69）。12カ月時点の奏効持続期間（DOR）は66%（95%CI：59-71）、無増悪生存率（PFS）は53%（95%CI：48-58）、無イベント生存率 （EFS）は53%（95%CI：48-58）、OSは71%（95%CI：66-76）でした。CRSおよびICANSの発現率は、それぞれ87%（グレード3以上は5%）、50%（グレード3以上は22%）と報告されました。

ZUMA-7に対する適格性で評価すると、適格外患者群（n=219）、適格または不明患者群（n=214）のORRはどちらも79%で、CR率はそれぞれ63%、65%でした。12カ月の時点で、ZUMA-7試験適格外患者群、適格または不明患者群のDORはそれぞれ60%、69%、PFSは48%、58%、EFSは48%、58%、OSは62%、80％でした。ICANSの発現率は、ZUMA-7試験適格外患者群では54%、適格または不明患者群では45%でした。13名のPMBCL患者さんにおいて、ORRは69%（95%CI：39-91）で、全員がCRを達成しました。6カ月時点のDOR（95%CI）は100%、PFSは68%、EFSは68%、OSは100%でした。CRSおよびICANSの発現率（グレードは問わない）は、それぞれ85%、54%でした。

本試験の治験責任医師で、Stanford Medicineの血液学・腫瘍内科学フェローであるダソム・（キャロライン）・リー（Dr. Dasom（Caroline）Lee）は、次のように述べています。「ピボタルZUMA-7試験や第II相ALYCANTE試験より広範な患者集団において、R/R LBCL患者さんの二次治療としてのaxi-celに関する最大規模のデータセットが、ZUMA-7試験の12カ月（中央値）のフォローアップ時点で、一貫性のあるアウトカムを示したことを心強く思います。これらのデータは、axi-celの早期使用が最適なOSを提供し、これらの患者さんが治癒する可能性を提供できるという確信をさらに医師に与えるはずです」

抄録番号 #527
米国におけるアキシカブタゲン シロルユーセル投与を受けているR/R LBCL患者さんにおける、サイトカイン放出症候群（CRS）および神経系の事象のリアルワールドでの傾向、ならびに管理パターン：CIBMTRレポート

全米109施設の1,615名のR/R LBCL患者さんに関するCIBMTRレジストリのリアルワールドデータでは、成人R/R LBCL患者さんにおいて、三次治療以降にイエスカルタ投与後、CRSおよびICANSの発現率、重症度および継続期間について、低下傾向が示されました。

イエスカルタの投与を2022-2023年に受けた患者さん（n=206）、および2020-2021年に受けた患者さん（n=486）は、2017-2019年に投与を受けた患者さん（n=923、オッズ比：0.17（95%CI：0.07-0.41）、オッズ比：0.63（95%CI：0.43-0.94））と比較して、グレード3以上のCRSの発現率が有意に低くなりました。さらに、投与時期が2022-2023年、および2020-2021年の患者さんは、2017-2019年に投与を受けた患者さんと比較して、CRSの継続期間が有意に短くなりました（それぞれ、ハザード比［HR］：1.36（95%CI：1.14-1.64）、HR：1.34（95%CI：1.18-1.52））。

投与時期が2022-2023年、および2020-2021年の患者さんは、2017-2019年に投与を受けた患者さんと比較して、ICANS（グレードは問わない）の発現率が有意に低くなりました（それぞれ、オッズ比：0.47（95% CI：0.34−0.66）、オッズ比：0.63（95% CI： 0.50−0.80））。ICANSの継続期間も、2020-2021年に投与を受けた患者さんは、2017-2019年に投与を受けた患者さんと比較して、有意に短くなりました（HR：1.21（95%CI：1.02-1.43））。

アナキンラの使用率が上昇傾向にあるものの（それぞれ1%、6%、13%）、CRS／ICANS治療に対するトシリズマブおよびコルチコステロイドの使用率は、3つの投与期間で同様でした。その他の有害事象についても、遷延性血小板減少症および臨床的に重篤な感染症の割合は同様でした。

オハイオ州立大学のComprehensive Cancer Center、Arthur G. James Cancer Hospital、およびRichard J. Solove Research Instituteの内科助教であるジャシェン・ワン医師（Dr. Jiasheng Wang）は、次のように述べています。「この7年間にわたり、患者さんに対する標準治療として、CAR T細胞療法がより広く採用されるようになり、安全かつ効果的な投与に必要な知識やスキル、経験の幅も広がりました。本リアルワールド解析は、axi-celの投与を受けた患者さんを安全かつ効果的に管理するための予防的かつ先行的管理といった臨床ツールに対する理解が深まってきていることを反映しています」

抄録番号 #4505
自家幹細胞移植（ASCT）非適応高リスクR/R LBCL患者さんの二次治療としてのAxi-cel投与後HRQOL：第II相ALYCANTE試験の結果

大量化学療法（HDCT）やASCT非適応とみなされた1つの前治療歴のあるR/R LBCL患者さんに対するイエスカルタの使用に関する、フランスの共同研究グループLYSA/LYSARCの主導・後援による第II相ALYCANTE試験の新たなHRQOLについての結果では、投与後1カ月の時点で短期的に悪化が認められたものの、12カ月を最長とするフォローアップ期間後には、すべてのパラメータでQOLのより長い安定、または改善が患者から報告されました。

ALYCANTE試験の61名の患者さんからは、3カ月の時点で、ベースライン時と比較して、症状レベルの低下（HRQOLの低下など）の報告がありましたが、痛み（3カ月時点の中央値：11.9［95%CI：5.4-18.4］対 ベースライン時の中央値：25.1［95%CI：17.7-32.6］）、精神的影響（3カ月時点の中央値：12.9［95%CI：8.6-17.2］対 ベースライン時の中央値：23.8［95%CI：17.9-29.6］）、健康や身体機能に対する不安や恐れ（3カ月時点の中央値：22.1［95%CI：16.8-27.3］対 ベースライン時の中央値：33.0［95%CI：27.2-38.8］）において、臨床的に有意な差異が認められました。

イエスカルタ投与後3カ月の時点で、45%の患者さんが全体的に安定した健康状態にあり、73%が身体機能の安定を示しました。さらに長期となる投与後12カ月の時点でも、患者さんは安定した状態にあり、HRQOLの22項目のうち4項目で、臨床的および統計学的に有意な改善が認められました。全体的な健康状態、身体機能、およびビジュアルアナログスケール（VAS：HRQOLの単一指標を提供する一般的な評価方法）について、経時的に観察された結果の解析では、ALYCANTE試験とピボタルZUMA-7試験の間に一貫性があることが確認されました。
フランスのUniversity Hospital of Rennesの血液学部門長で、ALYCANTE試験のコーディネーターであるロッシュ・ウーアット教授（Prof. Roch Houot）は、次のように述べています。「過去の試験結果で同じ患者集団における有効性は確認されているものの、ALYCANTE試験は、移植非適応R/R LBCL患者さんの二次治療としてのaxi-celを評価する初の試験です。この最新試験では、フレイル（脆弱）および高齢集団において、移植適応の患者さんと比較して、axi-celが生存期間を延長するだけでなく生活の質を向上させること、またフランスの一般集団に近いところまで疲労スコアが回復することを示されています」

LBCLについて
全世界的に、LBCLはNHLの最も一般的な型です。米国においては、18,000人以上が毎年LBCLと診断されています。LBCL患者さんの約30-40%が、がんの再発、または一次治療に対する難治性（治療の効果が見られない）のため、二次治療を必要とします。

ALYCANTE試験について
ALYCANTE試験（NCT04531046）は、一次治療後にHDCTおよびASCT非適応と判断されたR/R LBCL患者さんを対象に、イエスカルタの有効性および安全性を評価する、共同研究グループLYSA/LYSARCの主導による第II相試験です。主要評価項目は、イエスカルタ投与から3カ月時点の代謝学的完全奏効（CMR）でした。本試験はギリアド・カンパニーであるKiteから資金提供を受け、同社製品のイエスカルタによるCAR T細胞療法を用いて行われました。

ZUMA-7試験について
ZUMA-7試験の主要有効性評価項目に基づいて、米国食品医薬品局（FDA）は、2022年4月に、R/R LBCLの一次治療薬としてイエスカルタを承認しました。EUでも2022年10月に、その後もオーストラリア、カナダ、英国、イスラエル、日本、スイスなどの国々でも承認されています。

ZUMA-7試験は、難治性または一次治療後12カ月以内に再発したLBCL成人患者さんの二次治療において、標準治療（SOC）と比較して、イエスカルタの安全性と有効性を評価する、無作為化、非盲検、国際共同、多施設、第III相試験です。R/R LBCLの一次治療であるSOCは、プラチナ製剤ベースの救援併用化学療法レジメン、奏功者（レスポンダー）向けとしてはHDT、ASCTなど、多段階のプロセスです。本試験では、世界77施設359名の患者さんが、イエスカルタの単回投与群または二次治療としてのSOC群に1:1の比率で割り付けられました。主要評価項目は、盲検下の中央判定（BICR）で決定されたEFSで、無作為化時点からLugano Classificationに基づく病勢進行、新たなリンパ腫治療の開始、または死亡（死因は問わない）のうち、最も早い日までの期間と定義されました。主な副次評価項目は、ORRおよびOSです。その他の副次評価項目は、患者報告アウトカム（PRO）と安全性でした。主要評価項目および主な副次評価項目の階層的検定、およびOSの群逐次検定に基づき、OSの中間解析が主要評価項目のEFS評価時に行われました。

イエスカルタについて
効能・効果、警告、禁忌・禁止および医薬品情報を含む電子添文（完全版）をご参照ください。

イエスカルタは、CD19を標的とした遺伝子改変自家T細胞免疫療法で、米国においては次に挙げる患者さんの治療を適応としています。

・一次治療の化学免疫療法に対して難治性を示した、または一次治療の化学免疫療法後12カ月以内に再発したLBCL成人患者
・びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）非特定型、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、高悪性度B細胞リンパ腫、FL形質転換のDLBCLを含む、2つ以上の全身療法後のR/R LBCL成人患者さん

使用上の制限事項：イエスカルタは、原発性中枢神経系リンパ腫患者さんの治療を適応としません。

・2つ以上の全身療法後のR/R FL成人患者。本適応症は、奏効率に基づき迅速承認されました。本適応症の承認を継続するには、検証的試験で臨床的ベネフィットを検証し、証明することが条件となります。

米国における重要な安全性情報
枠組み警告：サイトカイン放出症候群（CRS）、神経毒性および二次性血液悪性腫瘍
・重度または生命を脅かす反応を含むCRSが、イエスカルタ投与患者に発現しています。活動性感染症または炎症性疾患を有する患者にイエスカルタを投与しないでください。重度または生命を脅かすCRSは、トシリズマブまたはトシリズマブ・コルチコステロイドの併用で、治療を行ってください。
・重度または生命を脅かす反応を含む神経毒性が、CRSを同時に発現した場合または回復後を含め、イエスカルタ投与患者に発現しています。イエスカルタ投与後、神経毒性についてモニタリングしてください。必要に応じて、支持療法および／またはコルチコステロイド投与を行ってください。
・イエスカルタを含む、BCMA-やCD19-を標的とする遺伝子改変T細胞を自家移植して行う免疫療法による血液悪性腫瘍の治療後に、T細胞悪性腫瘍の発現が報告されています。
・イエスカルタは、リスク評価・リスク緩和戦略（REMS）である「イエスカルタ・テカルタスREMSプログラム」に基づく制限プログラムを通じてのみ、投与可能です。

サイトカイン放出症候群（CRS）について
重度または生命を脅かす反応を含むCRSがイエスカルタの投与後に発現しています。CRSはイエスカルタ投与後の非ホジキンリンパ腫（NHL）患者の90%（379／422）に発現し、うちグレード3（Lee grading system 1による）以上は9%でした。また、LBCL患者の93%（256／276）に発現し、うちグレード3以上は9%でした。イエスカルタ投与後に死亡したLBCL患者のうち4名が、死亡時にCRS事象を持続していました。ZUMA-1試験では、LBCL患者のCRS発現までの時間の中央値は投与後2日（範囲：1-12日）、CRS継続期間の中央値は7日間（範囲：2-58日間）でした。ZUMA-7試験では、LBCL患者のCRS発現までの時間の中央値は投与後3日（範囲：1-10日）、継続期間の中央値は7日間（範囲：2-43日間）でした。

ZUMA-5試験では、iNHL患者の84%（123／146）にCRSが発現し、うちグレード3以上は8%でした。イエスカルタ投与後に死亡したiNHL患者のうち1名が、死亡時にCRS事象を持続していました。iNHL患者について、CRS発現までの時間の中央値は4日（範囲：1-20日）、継続期間の中央値は6日間（範囲：1-27日間）でした。

患者全体に主に見られたCRSの症状（10%以上）は、発熱（85%）、低血圧（40%）、頻脈（32%）、悪寒（22%）、低酸素症（20%）、頭痛（15%）、倦怠感（12%）でした。CRSに関連する可能性がある重篤な事象には、不整脈（心房細動、心室頻拍を含む）、腎不全、心不全、呼吸不全、心停止、毛細血管漏出症候群、多臓器不全、血球貪食性リンパ組織症／マクロファージ活性化症候群（HLH/MAS）などがあります。

トシリズマブおよび／またはコルチコステロイドによるCRSの発現や重症度に対する影響について、ZUMA-1試験において、LBCL患者を対象とした2つの後続コホートで評価しました。グレード1の継続事象に対して（表1を参照）トシリズマブおよび／またはコルチコステロイドの投与を受けた患者の93%（38／41）がCRSを発現し、うちグレード3は2%（1／41）でした。グレード4または5の事象を発現した患者はいませんでした。CRS発現までの時間の中央値は2日（範囲：1-8日）、CRS継続期間の中央値は7日間（範囲：2-16日間）でした。

39名の患者のコホートに対し、イエスカルタ投与日から3日間、コルチコステロイドによる予防的治療が行われました。うち31名（79%）の患者がCRSを発現しましたが、トシリズマブおよび／またはコルチコステロイドの投与により症状がコントロールされ、グレード3以上のCRSを発現した患者は一人もいませんでした。CRS発現までの時間の中央値は5日（範囲：1-15日）、CRS継続期間の中央値は4日間（範囲：1-10日間）でした。機序の説明については不明ですが、各患者の既存の併存疾患、ならびにグレード4および神経毒性が長引くリスクの可能性を考慮した上で、コルチコステロイドによる予防的治療のリスクとベネフィットを検討してください。

イエスカルタ投与前にトシリズマブの投与が2回可能であるかを確認してください。少なくとも投与後7日間は1日1回認定医療機関で、CRSの徴候および症状について、患者をモニタリングしてください。投与後4週間は、CRSの徴候および症状について、患者をモニタリングしてください。CRSの徴候または症状が見られた場合、直ちに医師の診察を受けるよう、患者に助言してください。CRSの最初の徴候が見られた時点で、必要に応じて、支持療法、トシリズマブ、またはトシリズマブ・コルチコステロイドの併用による治療を開始してください。