世界初・市販の化合物からコチレニンAの全合成に成功
2020年4月16日
早稲田大学
【発表のポイント】
・コチレニンAは新規抗がん剤候補として注目されていたが、培養による生産・供給は途絶えていた。
・本研究グループは、独自に開発した手法を用いてコチレニンAの世界初の全合成に成功した。
・より強力な抗がん活性を示し、副作用のない新規抗がん剤候補の発見に繋がる可能性がある。
早稲田大学理工学術院の中田雅久(なかだまさひさ)教授、上森理弘(うわもりまさひろ)研究院講師らの研究グループは、独自に開発した手法により、コチレニンAの全合成(※1)に世界で初めて成功しました。
コチレニンAは新規抗がん剤候補として注目されていましたが、その生産菌が増殖能を失ったため、培養による生産・供給は途絶え、化学合成による生産・供給が切望されていました。また、多くの研究者がコチレニンAの化学合成に挑戦したものの、ユニークな構造ゆえに達成困難でした。
本研究グループは、コチレニンAを大きく3つの構造に分けて合成し、それらを繋ぎ合わせることで市販の化合物から25工程で全合成を達成しました。現在、20まで短工程化に成功しており、今後さらに短工程化が進めばコチレニンAの化学合成による量的供給が可能になります。
今回の成果は、コチレニンAの生物科学研究のさらなる発展に貢献します。また、コチレニンAの化学修飾を行い、生物活性試験を行うことで、より強力な抗がん活性を示し、副作用のない新規抗がん剤候補を発見する可能性があります。さらに、今回開発した試薬・反応・手法は、今後、様々な化合物の合成において活用されると考えられます。
本研究成果は、速報としてアメリカ化学会誌『Journal of the American Chemical Society』のオンライン版に2020年3月16日(現地時間)に掲載されました。
(1)これまでの研究で分かっていたこと(科学史的・歴史的な背景など)
コチレニンAは当初、植物成長調節物質として発見されましたが、その後の研究によりインターフェロン-α(※2)と併用すると、ヒト骨髄性白血病の分化を誘導すること、幅広い種類のヒトがん細胞のアポトーシス(※3)を引きおこすことなどが分かりました。また、14-3-3タンパクと他のタンパクのタンパク-タンパク相互作用をコチレニンAが三者会合体を形成することにより安定化することが確認されています。こうした作用機序をもつ化合物は珍しいことに加えて、動物実験でも抗がん剤としての効果が確認されたため、コチレニンAは新規抗がん剤候補として注目されました。しかし、コチレニンAの生産菌が増殖能を失ったために、培養によるコチレニンAの生産・供給は途絶えてしまいました。
コチレニンAはジテルペン(※4)に分類され、二つの5員炭素環(※5)が結合した8員炭素環にグルコース由来の珍しい構造の糖が結合したユニークな構造をもっています。また、その炭素環上には多くの官能基(※6)が含まれており、8員炭素環は化学合成するのが困難であることも相まって、コチレニンAの全合成は多くの研究グループの興味を惹いてきました。しかし、1970年にコチレニンAの発見が報告されて以来、全合成は達成されていませんでした。
(2)今回の研究で新たに実現しようとしたこと
コチレニンAの生物科学研究のさらなる発展のためには、コチレニンAの化学合成による生産・供給が切望されていました。早稲田大学の研究グループ(理工学術院 上森理弘 研究院講師、先進理工学研究科修士課程2019年卒業 長田龍之介、同修士課程2年 杉山亮司、同博士後期課程2017年卒業 永谷幸太郎、理工学術院 中田雅久 教授)は、コチレニンAの世界初の全合成に挑戦しました。
(3)そのために新しく開発した手法
【画像:https://kyodonewsprwire.jp/img/202004169062-O1-8r2oW89c】
コチレニンAを効率的に合成するために、コチレニンAをA環、C環、糖部位の三つのフラグメントに分けて合成し(キラルビルディングブロック法)、それらを繋ぎ合わせる合成計画(収束的全合成)を立てました。A環フラグメントの合成は当研究室で開発した「触媒的不斉分子内シクロプロパン化」を活用することにより、短工程で合成に成功しました。その合成の過程では、臭素原子を導入する新しい反応も見出しました。C環フラグメントはアシルラジカル環化(※7)を活用し、既知化合物から短工程で合成できました。このアシルラジカル環化においては、収率を向上させる新規反応条件を見出しています。
【画像:https://kyodonewsprwire.jp/img/202004169062-O2-r3jw7huD】
形成困難な八員炭素環は、当研究室がタキソールの全合成において見出したパラジウム触媒反応で構築できると考えていましたが、驚いたことに同じ反応条件では、八員炭素環の形成は全く進行しませんでした。しかし、異なる配位子(※8)PCy3をもつパラジウム触媒を用いることにより、八員炭素環が高収率で生成することを見出しました。その後、新しい反応条件でのヒドロキシ基の導入、新たに開発した試薬によるケトンの還元を立体選択的に行い、コチレノールの合成に成功しました。
【画像:https://kyodonewsprwire.jp/img/202004169062-O3-64tNx9fw】
糖部位は、二つのフラグメントの連続反応による合成を計画しました。反応の進行の確認は、反応溶液の核磁気共鳴(※9)による解析により行うことができ、期待した連続反応が途中まで進行していることを確認できました。そこで、連続反応を完結させるべく反応条件を最適化したところ、三つの反応を連続的に進行させることに成功し、糖部位の合成に成功しました。
【画像:https://kyodonewsprwire.jp/img/202004169062-O4-LLdS7mt4】
コチレノールと糖部位の結合(グリコシル化)は、反応点が混みあっているため、これまでに使われていた方法では成功しませんでした。しかし、2019年にWanらが報告したロジウム触媒を用いる反応(J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 11775)がこのグリコシル化に有効であることを見出しました。グリコシル化後、いくつかの変換を経て、コチレニンAの世界初の全合成を達成することができました。
【画像:https://kyodonewsprwire.jp/img/202004169062-O5-50foj9T0】
(4)研究の波及効果や社会的影響
今回の全合成達成により、コチレニンAを化学合成により供給する道を拓くことができました。コチレニンAの生物科学研究のさらなる発展に貢献することが期待されます。また、今回の合成方法をもとに、コチレニンAの化学修飾を行い、生物活性試験を行うことにより、より強力な抗がん活性を示し、副作用のない新規抗がん剤候補を発見する可能性があります。今回の研究において開発した試薬・反応・手法は、コチレニンAの全合成の過程で有用であることを実証しました。今後、様々な化合物の合成において活用されると考えられます。
(5)今後の課題
市販の化合物から25工程でコチレニンAの全合成を達成しましたが、現在、20工程まで短工程化に成功しており、さらなる短工程化を目指しています。また、グリコシル化の収率向上が今後の課題です。この問題が解決すれば、コチレニンAの量的供給が可能になります。
(6)用語解説
※1 全合成
砂糖やアミノ酸などの市販されている化合物から化学反応により多段階の構造変換を行い、抗生物質などを合成すること。
※2 インターフェロン-α
ウイルス感染を抑制するタンパク質として同定されましたが、現在までに、増殖抑制、免疫調節および他の多くの活性を示すことが明らかになっています。
※3 アポトーシス
プログラムされた細胞死。
※4 ジテルペン
ゲラニルゲラニル二リン酸から生体で合成される炭素数20の有機化合物。
※5 5員炭素環
5つの炭素原子が環状に結合した構造。
※6 官能基
有機化合物の性質を特徴づける原子団または結合様式。
※7 アシルラジカル環化
環式構造を形成するアシルラジカルの反応。アシルは、カルボキシル基R-COOHからヒドロキシ基を除いたR-CO。ラジカルは、不対電子をもつ原子・分子。
※8 配位子
金属に配位する化合物。
※9 核磁気共鳴
原子核のスピンを利用して物質の構造情報を得る機器分析方法。
(7)論文情報
雑誌名:Journal of the American Chemical Society
論文名:Enantioselective Total Synthesis of Cotylenin A
執筆者名(所属機関名):Masahiro Uwamori, Ryunosuke Osada, Ryoji Sugiyama, Kotaro Nagatani, and Masahisa Nakada(上森理弘、長田龍之介、杉山亮司、永谷幸太郎、中田雅久)(すべて早稲田大学)
掲載予定日時(現地時間):2020年3月16日(Just Accepted Manuscripts)
掲載URL:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c01774
DOI:jacs.0c01774
(8)研究助成
研究費名:科学研究費:新学術領域研究
研究課題名:有用な生物機能多環式中分子の高効率合成
研究代表者名(所属機関名):中田雅久(早稲田大学)
研究費名:内藤記念科学奨励金(研究助成)
研究課題名:フシコッカン類の網羅的不斉全合成を念頭に置いたコチレニンAとフシコクシンAの不斉全合成研究
研究代表者名(所属機関名):中田雅久(早稲田大学)
早稲田大学ウェブサイト
https://www.waseda.jp/top/news/69015
榮倉奈々、夫・賀来賢人に“愛のキスマーク”! 頬の跡とメッセージに「理想の夫婦」と反響
チワワは抜け毛が多い?原因から対策・掃除法まで徹底解説
犬にわさびは絶対ダメ!与えてはいけない理由と正しい対処法を解説
【西武】強力3枚でソフトバンクに食らいつく!前回熱中症で緊急降板の今井は5日第2戦先発予定
【とっておきメモ】「もう無理や。もうこれはピッチャーや」プロ1勝小園健太の原点は恩師の一言
シリウム、定時運航実績の分析において初となるAl を活用したソリューションを発表
【秋田】金足農 甲子園準Vの高橋佑輔コーチがカツ「最後は気持ちの勝負」弟と2年連続全国へ
【とっておきメモ】ヤクルト1位中村優斗、酷暑マツダでプロ1勝 高3からサウナ「水風呂10度」
【阪神】Gキラーだ!3安打1打点の大山悠輔「勝ったことが一番いい」 今季巨人戦は全試合安打
レペット秋冬の新作シューズで魅せる、洗練された足元
池袋・法律事務所で男性刺殺 容疑者は50歳同僚 「以前から恨み」
有村昆(44)の不倫未遂の相手とされるセクシー女優、ネットで「唯井まひろ」と噂されるも、本人は…
佐々木希が告白「多目的トイレ不倫」の夫渡部建と離婚の話し合い「すごい怖かったと思います」
「水着みたい」元NHKアナが“ピタピタ“私服ノースリ姿「妹がプレゼント…」に「センスよい」
「胸、大きくなってない?」元セクシー女優の上原亜衣、白ビキニ大胆ボディー披露「惚れてマウ」
元ジャンポケ斉藤慎二被告が告白、活動休止中に住んでいた県「ずっと休んでいた時間…」
あの、酔いつぶれた33歳女優を膝枕して家までタクシーで送っていた「優しい」
給与天引きで初任給0円 ミャンマー人女性が「三ツ矢堂製麺」を提訴
31歳女性タレント「それぐらいの覚悟じゃないと私ヤラないよ?」交際前のカラダの関係で本音吐露
43歳元グラドル、30歳で発症した病名明かす「不安がずっと襲ってきて…」
ガーシー、錦織圭の元モデル妻の暴露にネット騒然「なんで結婚したんだろ?」
有村昆(44)の不倫未遂の相手とされるセクシー女優、ネットで「唯井まひろ」と噂されるも、本人は…
小澤征悦と再婚した桑子真帆アナ(34)黒い過去が流出、衝撃の過去にネット騒然
TOKIO国分太一が重大なコンプライアンス違反か 芸能活動休止へ
再婚した旦那に不倫されてしまった飯島直子(51)衝撃的過ぎる黒歴史が発覚する事態に
国分太一が無期限活動休止、「株式会社TOKIO解雇」一部の報道は関係者が否定
山口真由氏は「しばらくお休みとなります」モーニングショー冒頭で羽鳥慎一アナが報告
二階堂ふみが結婚!?お相手が衝撃的過ぎてネット民「マジか・・・」
TOKIO国分太一、「ザ!鉄腕!DASH!!」降板 過去に複数コンプライアンス上の問題行為
【7月21日まで】最大50%分のふるなびコインがもらえる「ふるなびメガ還元祭」3つのキャンペーンと参加方法

榮倉奈々、夫・賀来賢人に“愛のキスマーク”! 頬の跡とメッセージに「理想の夫婦」と反響
チワワは抜け毛が多い?原因から対策・掃除法まで徹底解説
犬にわさびは絶対ダメ!与えてはいけない理由と正しい対処法を解説
【西武】強力3枚でソフトバンクに食らいつく!前回熱中症で緊急降板の今井は5日第2戦先発予定
【とっておきメモ】「もう無理や。もうこれはピッチャーや」プロ1勝小園健太の原点は恩師の一言
シリウム、定時運航実績の分析において初となるAl を活用したソリューションを発表
【秋田】金足農 甲子園準Vの高橋佑輔コーチがカツ「最後は気持ちの勝負」弟と2年連続全国へ
【とっておきメモ】ヤクルト1位中村優斗、酷暑マツダでプロ1勝 高3からサウナ「水風呂10度」
【阪神】Gキラーだ!3安打1打点の大山悠輔「勝ったことが一番いい」 今季巨人戦は全試合安打
レペット秋冬の新作シューズで魅せる、洗練された足元