sacituzumab govitecan-hziy、転移性トリプルネガティブ乳がん患者対象の第III相ASCENT試験最終データ発表

医師が選択した化学療法と比較して、 疾患進行または死亡リスクを59％低減

2022年6月23日
ギリアド・サイエンシズ株式会社

sacituzumab govitecan-hziy、第III相ASCENT試験の最終データで、転移性トリプルネガティブ乳がんのセカンドライン治療として、 化学療法と比べ、全生存期間を延長 
sacituzumab govitecan-hziyは、医師が選択した化学療法と比較して、 疾患進行または死亡リスクを59％低減

ギリアド・サイエンシズ（本社：米カリフォルニア州フォスターシティ、ナスダック：GILD、以下「ギリアド」）は、6月6日、2種類以上の全身療法歴があり、そのうち1種類以上は転移性疾患に対するものである、再発または難治性の転移性トリプルネガティブ乳がん（TNBC）の患者さんを対象としたsacituzumab govitecan-hziyの第III相ASCENT試験の最終データを発表しました。最終的なデータベース固定後の追跡調査分析では、sacituzumab govitecan-hziyが、Intent-to-treat集団において、医師が選択した化学療法に比べて、無増悪生存期間中央値を改善し（4.8カ月対1.7カ月、ハザード比[HR]＝0.41、p＜0.0001）、全生存期間（OS）中央値を約5カ月延長しました（11.8カ月対6.9カ月、HR＝0.51、p＜0.0001）。2年OS率（2年生存率）は、医師が選択した化学療法群の5.5%（95% CI:2.8～9.4）に対し、sacituzumab govitecan-hziy群は20.5%（95% CI:15.4～26.1）でした。また、sacituzumab govitecan-hziyは、健康関連QoL（HRQoL）において、化学療法と比較し、臨床的有意な改善を示しました。本結果は、以前ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（The New England Journal of Medicine）で発表された最終解析結果と一貫しており、2022年米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会で発表されました。（抄録番号1071）

ASCENT試験のグローバル治験責任医師で、ハーバード・メディカル・スクール准教授である、マス・ジェネラル・キャンサー・センター乳がん研究プログラム ディレクターのアディトヤ・バルディア医学博士（Aditya Bardia, MD, MPH）は次のように述べています。「治療歴のある転移性トリプルネガティブ乳がん患者さんを対象とした第III相ASCENT試験の最終データから、従来の化学療法と比較して、sacituzumab govitecanにおいて生存率とQOLに関するベネフィットが認められました。有効な治療選択肢の登場までには、これまで長期にわたる空白の期間があり、それが患者さんのQOLに深刻な影響を与え、予後不良の一因となっていました」

主要なHRQoL5項目全てにおいて、sacituzumab govitecan-hziyは、化学療法と比較して、臨床的に有意な高い改善を示し、その結果はこれまでの報告と一貫しています。転移性TNBCは、複数回に及ぶ集中的な化学療法がQOLの著しい低下につながることが多いため、本設定において、疾病負荷を評価することは特に重要です。sacituzumab govitecan-hziyと化学療法のベースラインからの変化量は、全般的な健康状態において-5.8対-9.4、身体機能で-4.6対-13.5、役割機能で-8.4対-18.8、倦怠で 5.1対14.0、疼痛で2.8対6.8でした。

ギリアドのオンコロジー部門の治療領域責任者であり、上級副社長のビル・グロスマン（Bill Grossman, MD, PhD）は、次のように述べています。「sacituzumab govitecan-hziyは、ギリアドの固形がんポートフォリオの基盤であり、転移性TNBCのセカンドライン治療として、単剤化学療法に対して全生存率とQOLの統計的有意差を示した最初で唯一の抗体薬物複合体です。ASCENT試験の最終結果により、sacituzumab govitecan-hziyがこの疾患領域における新たな標準治療選択肢であることがさらに認識されました」

sacituzumab govitecan-hziyの安全性プロファイルはこれまで報告されたものと一貫していました。化学療法と比較して、sacituzumab govitecan-hziy のグレード3以上の副作用は、下痢（11％対1％未満）、好中球減少（52％対33％）、貧血（8％対5％）、発熱性好中球減少（6％対2％）でした。有害事象による治療中止は、両グループとも3％以下でした。sacituzumab govitecan-hziyには、重度または生命を脅かす好中球減少症および重度の下痢に関する枠組み警告があります。その他の重要な安全性情報については、後述をご参照ください。

TNBCについて
TNBCは、最も侵攻性の高いタイプの乳がんで、乳がん全体の約15％を占めます。若い閉経前の女性が診断を受けることが多く、黒人やヒスパニック系の女性に多くみられます。TNBCの細胞は、エストロゲンとプロゲステロンの受容体を持たず、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）の発現も限定的もしくは全くありません。TNBCはその性質上、他の乳がんに比べて有効な治療法が極めて限られており、再発や転移の可能性が高いといわれています。他の乳がんにおける転移再発までの平均期間が5年であるのに対し、TNBCは約2.6年で、相対的な5年生存率ははるかに低くなっています。転移性TNBCの女性における5年生存率が12％であるのに対し、他のタイプの転移性乳がんの女性では28％となっています。

ASCENT試験について
ASCENT試験は、230の試験施設で500例を超える患者さんを登録したグローバルな非盲検、無作為化、第III相試験です。ASCENT試験は、切除不能で局所進行性または転移性のTNBCで、少なくとも2種類の全身療法歴を有する患者さんを対象に、医師が選択した単剤化学療法と比較して、sacituzumab govitecanの有効性と安全性を評価しました。患者さんは、無作為にsacituzumab govitecanまたは担当医師が選択した化学療法のいずれかに割り付けられました。主要評価項目は、脳転移のない患者さんの無増悪生存期間（PFS、盲検独立中央判定）でした。副次的評価項目は、全試験集団またはintention-to-treat（ITT）集団のPFS、ITT集団および脳転移のないサブグループのOS、独立して決定された客観的奏効率、奏効期間、RECIST 1.1（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）に基づく奏効開始までの期間、生活の質および安全性です。ASCENT試験に関する詳しい情報は、http://clinicaltrials.gov/show/NCT02574455をご参照ください。

Sacituzumab govitecan-hziyについて
Sacituzumab govitecan-hziyは、ファースト・イン・クラスのTrop-2を標的とした抗体薬物複合体です。Trop-2は、乳がんおよび膀胱がんの90%以上を含む複数の腫瘍で高発現する細胞表面抗原です。本剤は、トポイソメラーゼI阻害剤であるSN-38のペイロードを独自の加水分解性リンカーで抗体に結合できるよう意図的に設計されています。この独自の組み合わせにより、Trop-2発現細胞と微小環境の両方に強力な活性をもたらします。

Sacituzumab govitecan-hziyは、2種類以上の全身療法歴のある切除不能な局所進行性または転移性トリプルネガティブ乳がん（TNBC）の成人患者さん（そのうち少なくとも1種類は転移性疾患に対する治療歴を有する）の治療薬として、35カ国以上で承認されており、世界各国で規制当局による複数の審査が行われています。米国において、本剤はプラチナ製剤を含む化学療法とプログラム細胞死受容体-1（PD-1）阻害剤、またはプログラム細胞死リガンド-1（PD-L 1）阻害剤のいずれかの治療を過去に受けた局所進行性または転移性尿路上皮がん（UC）の成人患者さんに対する治療薬として、迅速承認制度に基づき承認されました。

また、他のTNBCおよび転移性UC患者さんならびにホルモン受容体陽性／ヒト上皮成長因子受容体2陰性（HR+/HER 2-）の転移性乳がん、転移性非小細胞肺がん（NSCLC）、転移性小細胞肺がん（SCLC）、頭頸部がんおよび子宮内膜がんを含むTrop-2が高発現しているさまざまな種類の腫瘍に対する治療薬として開発が進められています。

米国におけるSacituzumab govitecan-hziyの適応について
米国では以下の治療が適応とされています。
2種類以上の全身療法歴があり、そのうち1種類以上は転移性疾患に対する治療歴を有する、切除不能な局所進行性または転移性TNBCの成人患者さん
プラチナ製剤を含む化学療法およびプログラム細胞死タンパク質1 programmed death receptor-1, PD-1）阻害剤またはプログラム細胞死リガンドL1 （programmed death-ligand 1, PD-L 1）阻害剤の投与歴がある局所進行または転移性UCの成人患者さん。この適応症は、奏効率および奏効期間に基づき迅速承認されました。本適応症の承認を継続するには、検証的試験で臨床ベネフィットを検証し、説明することが条件となります。

米国におけるSacituzumab govitecan-hziyに関する重要な安全性情報
枠組み警告：好中球減少症および下痢
重度または生命を脅かす好中球減少症が生じる可能性があります。好中球絶対数が1500/mm3以下の場合や発熱性好中球減少の場合はSacituzumab govitecan-hziyの投与を中止してください。治療中は定期的に血球数を測定してください。二次予防のためにG-CSFを検討してください。発熱性好中球減少症の患者さんには、遅滞なく感染症治療を開始してください。
重度の下痢が生じる可能性があります。下痢が生じた場合には、患者さんの様子を観察し、必要に応じて水分と電解質を投与してください。重症度を問わず初期の下痢に対して、禁忌でなければアトロピンを投与し、遅発性の下痢の発現時には、感染性の原因を評価し、陰性の場合は速やかにロペラミドの投与を開始してください。重度の下痢が発生した場合は、グレード1以下になるまでSacituzumab govitecan-hziyの投与を中断し、その後は投与量を減らしてください。

禁忌
Sacituzumab govitecan-hziyに対する重度の過敏症反応

警告および使用上の注意
好中球減少症：重度、生命を脅かす、または致命的な好中球減少症が発生する可能性があり、投与量の変更が必要になる場合があります。Sacituzumab govitecan-hziyで治療を受けた患者さんの61％に好中球減少症、47%の患者さんにグレード3～4の好中球減少症、7％の患者さんに発熱性好中球減少症が認められました。いずれかのサイクルの第1日目に好中球絶対数が1500/mm3以下の場合、またはいずれかのサイクルの第8日目に好中球数が1000/mm3以下の場合、また発熱性好中球減少が発生した場合は、本剤の投与を中止してください。

下痢: sacituzumab govitecan-hziyを投与された全患者さんの65％に下痢の症状がみられました。12％の患者さんにおいて、グレード3～4の下痢が認められました。1名の患者さんに下痢の後の腸管穿孔がみられました。好中球減少性大腸炎は0.5％の患者さんにみられました。グレード3～4の下痢が認められた場合、本剤の投与を中止し、グレード1以下に回復した時点で投与を再開してください。発現時には感染性の原因を評価し、陰性の場合は速やかに初回に4mg、その後は下痢のたびに2mg、最大で1日16mgまでロペラミドを投与してください。下痢が治まってから12時間後にロペラミドを中止してください。臨床的に必要であれば、追加の支持療法（例：水分と電解液の補給）を受けることができます。治療に対して過剰なコリン作動性反応を示す患者さんは、その後の治療のために適切な前投薬（例：アトロピン）を受けることができます。

過敏症および注入に伴う反応：sacituzumab govitecan-hziyで、生命を脅かすアナフィラキシー反応を含む重篤な過敏症反応が発現しています。重篤な徴候・症状には、心停止、低血圧、喘鳴、血管浮腫、腫脹、肺臓炎、皮膚反応などがあります。投与後24時間以内に、37％の患者さんにおいて過敏症反応が発現しました。グレード3～4の過敏症は患者さんの2％に発現しました。sacituzumab govitecan-hziy投与の永続的な中止に至った過敏症反応の発現率は0.3％でした。アナフィラキシー反応の発現率は0.3％でした。前投薬が推奨されます。投与中および投与終了後少なくとも30分間は、過敏症および注入に伴う反応について患者さんを注意深く観察してください。このような反応を治療するための薬や緊急用の器具をすぐに使用できるようにしてください。注入を伴うグレード4の反応がみられた場合は、本剤の投与を永続的に中止してください。

悪心および嘔吐：sacituzumab govitecan-hziyが投与された全患者さんの66％に悪心が発現し、このうち4％にグレード3の悪心がみられました。39％の患者さんに嘔吐が認められ、このうち3％の患者さんにグレード3～4の嘔吐がみられました。化学療法誘発性の悪心・嘔吐（CINV）の予防のために、2剤または3剤の併用療法（例：デキサメタゾンと5-HT3受容体拮抗薬またはNK1受容体拮抗薬のいずれか、および適応となる他の薬剤）を前投薬するようにしてください。グレード3の悪心またはグレード3～4の嘔吐に対しては本剤の投与を中止し、グレード1以下に回復した時点で追加の支持療法を用いて再開してください。臨床的に必要な場合には、制吐剤およびその他の支持療法を追加することができます。全ての患者さんに対し、悪心と嘔吐の予防および治療に関する明確な指示とともに、自宅で服用する薬剤を処方してください。

UGT1A1活性の低下した患者さんにおける副作用リスクの上昇：ウリジン二リン酸-グルクロノシルトランスフェラーゼ1A1（UGT1A1）*28対立遺伝子がホモ接合体の患者さんにおいて、好中球減少症、発熱性好中球減少症および貧血のリスク、sacituzumab govitecan-hziyによるその他の副作用のリスクも高くなる可能性があります。グレード3～4の好中球減少症の発現率は、UGT1A1*28対立遺伝子がホモ接合体の患者さんで67％、UGT1A1*28対立遺伝子がヘテロ接合体の患者さんでは46％、野生型対立遺伝子がホモ接合体の患者さんでは46％でした。グレード3～4の貧血の発現率は、UGT1A1*28対立遺伝子がホモ接合体の患者さんでは25％、UGT1A1*28対立遺伝子がヘテロ接合体の患者さんでは10％、野生型対立遺伝子がホモ接合体の患者さんでは11％でした。UGT1A1の活性の低下が認められた患者さんについては、副作用を注意深く観察してください。UGT1A1の機能低下を示す可能性がある、または急性の早期発症または異常に重度の副作用が認められた患者さんにおいては、観察された副作用の発現、持続時間および重症度の臨床的評価に基づいて、本剤の投与を中断、または永続的に中止してください。

胚・胎児への毒性：その作用機序から、妊婦に投与すると催奇形性および／または胚・胎児致死を引き起こす可能性があります。sacituzumab govitecan-hziyは遺伝毒性成分であるSN-38が含まれており、急速に分裂する細胞を標的としています。妊婦や妊娠可能な女性には、胎児への潜在的なリスクについて説明してください。妊娠可能な女性には、sacituzumab govitecan-hziy投与中および最終投与後6カ月間は有効な避妊法を使用するよう指導してください。妊娠可能な女性パートナーを持つ男性患者には、sacituzumab govitecan-hziy投与中および最終投与後3カ月間は有効な避妊法を使用するよう指導してください。

副作用
ASCENT試験（IMMU-132-05）において、最も多くみられた副作用（発現率25％以上）は、倦怠、好中球減少症、下痢、悪心、脱毛症、貧血、便秘、嘔吐、腹痛、食欲減退でした。1％以上の頻度で認められた重篤な副作用（SAR）は、好中球減少症（7％）、下痢（4％）、肺炎（3％）でした。27％の患者さんにおいてSARが報告され、5％の患者さんが副作用により治療を中止しました。ASCENT試験で最も多く認められたグレード3～4の臨床検査値異常（発現率25％以上）は、好中球数、白血球数、リンパ球数の減少でした。

TROPHY試験（IMMU-132-06）において、最も多くみられた副作用（発現率25％以上）は、下痢、倦怠、好中球減少症、悪心、感染症、脱毛、貧血、食欲減退、便秘、嘔吐、腹痛、発疹でした。5％以上の頻度で認められたSARは、感染症（18％）、好中球減少症（12％、うち発熱性好中球減少症は10％）、急性腎障害（6％）、尿路感染（6％）、敗血症または菌血症（5％）でした。SARは44％の患者さんで報告され、10％が副作用により治療を中止しました。TROPHY試験で最も多かったグレード3～4の臨床検査値異常（発現率25％以上）は、好中球数、白血球数、リンパ球数の減少でした。

薬物相互作用
UGT1A1阻害剤：UGT1A1阻害剤とsacituzumab govitecan-hziyを併用すると、SN-38の全身曝露量が増加する可能性があるため、副作用の発現率が高まる可能性があります。UGT1A1阻害剤とsacituzumab govitecan-hziyの併用は避けてください。

UGT1A1誘導剤：UGT1A1誘導剤を併用している患者さんにおいて、SN-38への曝露量が大幅に減少する可能性があります。UGT1A1誘導剤とsacituzumab govitecan-hziyの併用は避けてください。

枠組み警告文を含む完全な処方情報を参照してください。

 
ギリアド・サイエンシズについて
ギリアド・サイエンシズは、すべての人々にとって、より健康な世界の実現を目指し、30年以上にわたり医療の革新を追求し、飛躍的な進歩を遂げてきたバイオ医薬品企業です。当社はHIV、ウイルス性肝炎、がんなどの生命を脅かす疾患の予防と治療のため、革新的な医薬品の開発に取り組んでいます。カリフォルニア州フォスターシティに本社を置き、世界35カ国以上で事業を行っています。

将来予測に関する記述
本プレスリリースは、1995年の「民事証券訴訟改革法」に記載されている「将来予測に関する記述」に該当し、いくつかのリスク、不確定要素などの要因を含む場合があります。これらのリスク等には、sacituzumab govitecan-hziyの臨床試験を予定されたスケジュールで開始、進行および完了するギリアドの能力、sacituzumab govitecan-hziyに関する進行中および追加の臨床試験から好ましくない結果が得られる可能性、規制当局への転移性TNBC 、粘液がん（ｍUC）、HR陽性HER2陰性乳がん、NSCLC、SCLC、頭頸部がん、および子宮内膜がんの治療を含むsacituzumab govitecan-hziyの新規ならびに追加の適応症に関連する規制当局への申請および関連する承認スケジュールに関する不確実性、ギリアドがこれらの適応に対して適時に承認を得る能力、または全く得られない可能性、あるいは、そのような承認が使用に関して重大な制限を受ける可能性が含まれます。また、ギリアドがこのような適応症に対するsacituzumab govitecan-hziyの開発中止を戦略的に決定し、結果としてsacituzumab govitecan-hziyの本適応症が全く商業化されない可能性、または上記いずれかの根拠となる仮定も含まれます。これらの、またその他のリスク、不確実性、その他の要因については、米国証券取引委員会に提出済の2022年3月31日を期末とするギリアドの四半期報告書（フォーム10-Q）に詳しく記載されています。これらのリスクや不確実性、およびその他の要因により、実際の結果が「将来予測に関する記述」と著しく異なる可能性があります。歴史的な事実以外の全ての記述は「将来予測に関する記述」と見なされる可能性があります。このような「将来予測に関する記述」は将来の業績を保証するものではなく、リスクと不確実性を含むものであり、「将来予測に関する記述」に過度に依拠することのないようご注意ください。「将来予測に関する記述」は全て、ギリアドが現在入手できる情報に基づいており、ギリアドは、「将来予測に関する記述」を更新する義務は負わず、更新する意向もありません。