ウパダシチニブについて、欧州委員会が乾癬性関節炎および強直性脊椎炎の治療薬として承認

2021年2月10日
アッヴィ合同会社

ウパダシチニブについて、欧州委員会が乾癬性関節炎および強直性脊椎炎の治療薬として承認
●ウパダシチニブ（15 mg、1日1回）は、初めての経口投与の選択的かつ可逆的なJAK阻害剤として、3つの成人リウマチ性疾患（関節リウマチ、乾癬性関節炎（関節症性乾癬）および強直性脊椎炎）への治療薬として欧州連合より承認を取得1,2
●承認の裏付けとなったのは、乾癬性関節炎（関節症性乾癬）と強直性脊椎炎で実施された3つのピボタル試験で、ウパダシチニブがすべての主要評価項目と重要な副次評価項目を達成したデータ、および関節リウマチで認められたものと一貫性を示した安全性プロファイルデータ2-6
●今回の承認は、リウマチ性疾患とともに生きる患者さんに革新的な治療薬を提供するというアッヴィの長年のコミットメントを示す

イリノイ州ノースシカゴ、2021年1月25日（米国時間）—グローバルな研究開発型のバイオ医薬品企業であるアッヴィ（NYSE：ABBV）は、欧州委員会（EC）が、1日1回経口投与の選択的かつ可逆的なJAK阻害薬のウパダシチニブ（15 mg）について、1種類以上の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）で効果不十分または不耐容であった活動性乾癬性関節炎（関節症性乾癬）を有する成人患者さんの治療薬として承認したことを発表しました。ウパダシチニブは、単剤投与またはメトトレキサートとの併用投与が可能です。また、ウパダシチニブは、既存治療で効果不十分な活動性強直性脊椎炎（AS）の成人患者さんの治療にも適応となります1。ECによる承認の裏付けとなったのは、疾患活動性に関する複数の評価項目においてウパダシチニブの有効性を実証した3つピボタル試験（SELECT-PsA 1試験、SELECT-PsA 2試験およびSELECT-AXIS 1試験）のデータです* 4-6。

アッヴィのR&D担当シニア・バイスプレジデント兼チーフ・サイエンティフィック・オフィサーであるトム・ハドソン医学博士、MDは次のように述べています。「乾癬性関節炎（関節症性乾癬）と強直性脊椎炎は、患者さんの人生のさまざまな局面で大きな影響を及ぼします。乾癬性関節炎（関節症性乾癬）の患者さんにとっては新たな治療選択肢として、また強直性脊椎炎の患者さんにとってはファースト・イン・クラスの選択肢として、ウパダシチニブを提供できることを誇らしく思います。これらの承認は、リウマチ性疾患とともに生きる患者さんのための標準治療を前進させる製品ポートフォリオを開発する当社の取り組みにおいて重要なマイルストーンです」

英国グラスゴー大学のリウマチ学の医学・関節炎学教授であるイアン・マッキネスは次のように述べています。「乾癬性関節炎（関節症性乾癬）および強直性脊椎炎は、重度の疼痛、運動制限、そして持続的な構造的損傷を引き起こすおそれのある多面的な疾患です。臨床試験で、ウパダシチニブはこれらの疾患における複数の症状の改善を示しました。乾癬性関節炎（関節症性乾癬）と強直性脊椎炎の治療薬として承認されたウパダシチニブは、欧州連合の医師にとって重要な新規治療選択肢であり、患者さんにとって症状を和らげる新たな機会をもたらします」

SELECT-PsA 1 とSELECT-PsA 2の両試験で、ウパダシチニブは、プラセボと比較して、非生物学的DMARDsで効果不十分であった活動性乾癬性関節炎（関節症性乾癬）の成人患者さんにおいて、主要評価項目である12週時のACR 20を達成しました4,5。また、ウパダシチニブは、12週時のACR 20で、アダリムマブ#（40 mg、隔週）に対する非劣性を示しました4。ウパダシチニブを投与された患者さんでは、プラセボを投与された患者さんと比較して、24週時に身体機能（12週時のHAQ-DIで測定）および皮膚症状（16週時のPASI75で測定）†が大きく改善し、より多くの患者さんが最小疾患活動性（MDA）を達成しました4,5。

さらに、生物学的DMARDsによる治療歴がなく、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）で効果不十分または不耐容の強直性脊椎炎の成人患者さんを対象とした第II／III相SELECT-AXIS 1試験で、プラセボと比較して、ウパダシチニブは主要評価項目である14週時のASAS 40（国際脊椎関節炎評価会（ASAS）基準で40%の改善）を達成しました6。また、ウパダシチニブは、14週時のASAS部分寛解（Partial Remission;PR）および14週時のBASDAI 50（強直性脊椎炎の活動性指数の50%の改善）など、プラセボと比較して、多重性を調整した重要な副次評価項目において統計的有意性を達成しました6。

SELECT-PsA 1、SELECT-PsA 2およびSELECT-AXIS 1試験の安全性の結果は過去に報告されており、関節リウマチで認められたものと一貫性を示し、新たな重大な安全性のリスクは認められませんでした3-6。SELECT-PsA 1とSELECT-PsA 2試験の24週までの統合安全性データから、重篤な有害事象が生じた患者さんの割合は、ウパダシチニブ15 mg群では4.1%であり、アダリムマブ群では3.7%、プラセボ群では2.7%でした7,8。ウパダシチニブ15 mg群で報告された有害事象のうち、最も多かったのは上気道感染、上咽頭炎、血中CPK増加、ALT増加、AST増加でした3-5。SELECT-AXIS 1試験では、重篤な有害事象が報告された患者さんの割合は、ウパダシチニブ15 mg群とプラセボ群でそれぞれ1%でした。ウパダシチニブ15 mg群で報告された有害事象のうち、最も多かったのは血中CPK増加、下痢、上咽頭炎、頭痛および悪心でした3,6。

今回の製造販売承認により、ウパダシチニブは、欧州連合の全加盟国に加えて、アイスランド、リヒテンシュタインおよびノルウェーで承認を得ました。ウパダシチニブは、中等症から重症の活動性関節リウマチの成人患者さんの治療薬としてすでに承認されています2。

乾癬性関節炎（関節症性乾癬）および強直性脊椎炎について
乾癬性関節炎（関節症性乾癬）および強直性脊椎炎は、重度の疼痛、運動制限および持続的な構造的損傷を引き起こすおそれのある疾患です9-11。治療の進歩にも関わらず、乾癬性関節炎（関節症性乾癬）および強直性脊椎炎の患者さんの多くは、その治療目標を達成していません12,13。

乾癬性関節炎（関節症性乾癬）は、多様な病態をもつ全身性炎症性疾患で、皮膚や関節などの複数の領域に特徴的な症状が現れます14。乾癬性関節炎（関節症性乾癬）では、免疫系が引き起こす炎症によって、乾癬に関連する皮膚病変をはじめ、疼痛、疲労および関節のこわばりが生じることがあります10,14。

強直性脊椎炎は、主に脊椎に影響を及ぼす慢性の炎症性筋骨格系疾患で、疼痛、運動制限および構造的損傷が特徴的にみられます16。

SELECT-PsA 1試験について2,4
SELECT-PsA 1試験は、1種類以上の非生物学的DMARDsで効果不十分であった活動性乾癬性関節炎（関節症性乾癬）の成人患者さんを対象に、プラセボおよびアダリムマブと比較し、ウパダシチニブの安全性および有効性を評価するためにデザインされた第III相、多施設共同、無作為化、二重盲検、並行群間比較、実薬・プラセボ対照試験です。患者さんは、ウパダシチニブ15 mg群、ウパダシチニブ30 mg群、アダリムマブ40 mg群（隔週）またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、24週時にプラセボ群は、ウパダシチニブ15 mgまたは30 mgに切り替えられました。

主要評価項目は、投与12週時にACR 20を達成したウパダシチニブ15 mgまたは30 mg投与患者さんの割合とし、プラセボ投与患者さんと比較しました。主な副次評価項目は、投与12週時までのHAQ-DIベースラインからの変化量、12週時にACR 50およびACR 70を達成した患者さんの割合、16週時にPASI 75を達成した患者さんの割合、24週時に最小疾患活動性（MDA）を達成した患者さんの割合などとしました。なお、これらはすべての副次評価項目ではありません。本試験は進行中で、長期継続投与期間から、プラセボ対照期間を完了した患者さんにおけるウパダシチニブの長期間の安全性、忍容性および有効性に関するデータが得られる予定です。

SELECT-PsA 1試験のトップライン結果は2020年2月に発表されています。本試験の詳細な情報はwww.clinicaltrials.gov（NCT03104400）で閲覧可能です。

SELECT-PsA 2試験について2,5
SELECT-PsA 2試験は、1種類以上の生物学的DMARDs（bDMARDs）で効果不十分であった活動性乾癬性関節炎（関節症性乾癬）の成人患者さんを対象にウパダシチニブの安全性および有効性を評価するためにデザインされた第III相、多施設共同、無作為化、二重盲検、並行群間比較、プラセボ対照試験です。患者さんは、ウパダシチニブ15 mg群、ウパダシチニブ30 mg群またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、プラセボ群の患者さんは、24週時にウパダシチニブ15 mgまたは30 mgのいずれかを投与されました。

主要評価項目は、投与12週間後にACR 20を達成した患者さんの割合としました。主な副次評価項目は、HAQ-DIベースラインからの変化量、12週時にACR　50およびACR　70を達成した患者さんの割合、16週時にPASI 75を達成した患者さんの割合、24週時にMDAを達成した患者さんの割合などとしました。これらは、すべての副次評価項目ではありません。本試験は進行中で、長期継続投与試験では、プラセボ対照期間を完了した患者さんにおけるウパダシチニブの長期間の安全性、忍容性および有効性に関するデータが得られる予定です。

SELECT-PsA 2試験のトップライン結果は2019年10月に発表されました。本試験の詳細はwww.clinicaltrials.gov（NCT03104374）で閲覧可能です。

SELECT-AXIS 1試験について2,6
SELECT-AXIS 1試験は、bDMARDsによる治療歴がなく、2種類以上のNSAIDsで効果不十分またはNSAIDsに不耐容／禁忌であった活動性強直性脊椎炎の成人患者さんを対象に、ウパダシチニブの安全性および有効性を評価するためにデザインされた、第II／III相、多施設共同、無作為化、二重盲検、並行群間比較、プラセボ対照試験です。

順位付けされた主な副次評価項目は、投与14週時に強直性脊椎炎の活動性指数（BASDAI）50およびASAS部分寛解（PR）を達成した患者さんの割合、ならびに投与14週時の強直性脊椎炎疾患活動性スコア（ASDAS）、カナダ脊椎関節炎研究コンソーシアム（SPARCC）のMRIスコア（脊椎）および身体機能障害指数（BASFI）のベースラインからの変化量などとしました。第2期は、第1期を完了した患者さんを対象に、ウパダシチニブの長期安全性、忍容性および有効性を評価するための非盲検継続投与期です。

SELECT-AXIS 1試験の結果は2019年11月に発表されました。本試験の詳細は、www.clinicaltrials.gov（NCT03178487）で閲覧可能です。

ウパダシチニブについて
アッヴィの科学者が発見し開発したJAK阻害薬ウパダシチニブは、複数の免疫関連炎症性疾患を対象に研究が進められています3,17-27。2019年8月に、ウパダシチニブは、メトトレキサートで効果不十分または不耐容であった中等症から重症の活動性関節リウマチの成人患者さんの治療薬として米国FDAの承認を得ました。2019年12月には、1種類以上の疾患修飾性抗リウマチ薬で効果不十分または不耐容であった中等症から重症の活動性関節リウマチの成人患者さんの治療薬として欧州委員会の承認を得ました。関節リウマチに対して承認されているウパダシチニブの用量は15 mgです。関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬性関節炎（関節症性乾癬）、体軸性脊椎関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎を対象とするウパダシチニブの第III相試験が進行中です17, 20-27。

ウパダシチニブに関する重要な安全性情報1
本剤の有効成分または添加物に対して過敏症のある患者さん、活動性結核（TB）または重篤な活動性感染症の患者さん、重症の肝機能障害を有する患者さんおよび妊娠中の患者さんには禁忌です。

他の効能のある免疫抑制剤との併用は推奨されていません。

ウパダシチニブを服用している患者さんで重篤な感染症が発生しており、これらの感染症による死亡例もあります。主な重篤な感染症は、肺炎および蜂巣炎です。細菌性髄膜炎も報告されています。ウパダシチニブを投与された患者さんにおいて、日和見感染のうち、結核、多発性帯状疱疹、口腔／食道カンジダ症およびクリプトコッカス症が認められています。ウパダシチニブの投与を開始する前に、慢性もしくは再発性の感染症患者さん、重篤な感染症もしくは日和見感染の既往歴を有する患者さん、結核菌に曝露した経験がある患者さん、結核もしくは真菌症の流行地域に居住もしくは渡航した経験のある患者さん、感染症を誘発する可能性がある基礎疾患を有する患者さんに対するリスクとベネフィットを検討してください。患者さんに重篤な感染症または日和見感染が発生した場合、ウパダシチニブの投与を中断してください。65歳以上の患者さんでは感染症の発現率が高いことから、こうした患者さんへの投与を行う際は注意する必要があります。

ウパダシチニブ投与開始前に、患者さんに対して結核のスクリーニング検査を実施してください。患者さんが未治療の潜在性結核または結核感染症のリスク因子を有する場合、抗結核療法の実施を検討してください。

臨床試験において、帯状疱疹を含むウイルス再活性化が報告されています。患者さんが帯状疱疹を発症した場合、症状が回復するまで投与中断を検討してください。ウパダシチニブの投与開始前および投与中は、ウイルス性肝炎のスクリーニングおよび再活性化のモニタリングを実施してください。

ウパダシチニブの投与期間中または投与開始直前に生ワクチンを接種することは推奨されていません。患者さんは、最新の予防接種ガイドラインに従い、ウパダシチニブの投与開始前に、帯状疱疹ワクチンを含むすべての予防接種を受けるよう指導することが推奨されています。

関節リウマチ（RA）患者さんにおいて、リンパ腫などの悪性腫瘍のリスクが増加します。免疫調節薬は、リンパ腫などの悪性腫瘍のリスクを増大させる可能性があります。現時点での臨床データは限られており、長期試験が進行中です。ウパダシチニブを投与された患者さんにおいて、非黒色腫皮膚がん（NMSC）を含む悪性腫瘍が報告されています。治療が奏効したNMSC以外の悪性腫瘍を有する患者さんにウパダシチニブ投与する前、また悪性腫瘍が新たに発現した患者さんにウパダシチニブ継続投与を検討する際は、ウパダシチニブを投与するリスクとベネフィットを検討する必要があります。皮膚がんのリスクが高い患者さんには、定期的な皮膚の検査が推奨されています。

臨床試験において、1%以下の患者さんで好中球絶対数1000 cells/mm3未満、リンパ球絶対数500 cells/mm3未満またはヘモグロビン値8 g/dL未満が認められました。通常の患者管理において、これらの血液学的異常が認められた場合は、投与を開始しないか、一時的に投与を中断してください。

RA患者さんでは、心血管疾患のリスクが高くなっています。ウパダシチニブの投与を受ける患者さんでは、通常の標準治療の一環としてリスク因子（例：高血圧、高脂血症）を管理することがあります。

ウパダシチニブの投与に伴い、総コレステロール、低比重リポ蛋白コレステロールおよび高比重リポ蛋白コレステロールなどの脂質パラメータの上昇が認められています。これらの脂質パラメータの上昇が心血管疾患の罹患率および死亡率に及ぼす影響は明らかになっていません。

プラセボを投与された患者さんと比較して、ウパダシチニブを投与された患者さんにおいて、肝酵素上昇の発現率が高かったことが認められています。通常の患者管理でALTまたはASTの増加が認められ、薬物性肝障害が疑われる場合は、これらの診断が除外されるまでウパダシチニブの投与を中断してください。

ウパダシチニブを含むJAK阻害剤を投与された患者さんにおいて、深部静脈血栓症（DVT）および肺塞栓症（PE）が報告されています。DVT/PEのリスクが高い患者さんには、ウパダシチニブを慎重に投与する必要があります。DVT/PEに対する患者さんのリスクを判断する上で考慮すべきリスク因子として、高齢、肥満、DVT/PEの病歴、大手術の予定および長期不動状態が挙げられます。DVT/PEの臨床的特徴が認められた場合、ウパダシチニブの投与を中止し、速やかに患者さんの評価を行った上で、適切な治療を実施する必要があります。

最も多く報告された副作用（ADR）は上気道感染、気管支炎、悪心、血中クレアチンホスホキナーゼ（CPK）増加および咳嗽でした。最も多かった重篤な副作用は、重篤な感染症でした。

乾癬性関節炎（関節症性乾癬）：全体として、ウパダシチニブ15 mgを投与された活動性乾癬性関節炎（関節症性乾癬）の患者さんに認められた安全性プロファイルは、関節リウマチの患者さんに認められたものと一貫性を示しました。ウパダシチニブ15 mgを投与された患者さんにおけるざ瘡と気管支炎の発現率は、それぞれ1.3%および3.9%であり、プラセボ（それぞれ0.3%および2.7%）と比較して高い値でした。重篤な感染症の発現率（100人年あたり2.6件対100人年あたり1.3件）、および肝トランスアミナーゼ増加の発現率（グレード3以上のALT増加率、1.4%対0.4%）は、単独療法群と比較してウパダシチニブ／MTX併用療法が高く値を示しました。また、限られたデータではあるが、65歳以上の患者さんでは重篤な感染症の発現率が高くなりました。

強直性脊椎炎：全体として、ウパダシチニブ15 mgを投与された活動性強直性脊椎炎の患者さんに認められた安全性プロファイルは、関節リウマチの患者さんに認められたものと一貫していました。新たな安全性の所見は認められませんでした。

添付文書の全文については、www.EMA.europa.euで製品情報概要（SmPC）の全文をご参照ください。

添付文書の内容は地域によって異なります。詳細な情報については、各国の添付文書をご参照ください。

リウマチ領域におけるアッヴィについて
アッヴィは20年以上にわたり、リウマチ性疾患と共に生きる患者さんの治療の向上に取り組んできました。革新的な治療を発見し、提供するという当社の長年のコミットメントは、より多くのリウマチ性疾患の患者さんを治療目標達成に導く、有望な新たな経路や標的への理解を深める最先端科学の追求により裏付けられています。リウマチ学領域におけるアッヴィの詳細については、 https://www.abbvie.com/our-science/therapeutic-focus-areas/immunology/immunology-focus-areas/rheumatology.htmlをご覧ください。