2020年欧州リウマチ学会（EULAR）年次会議にて、リンヴォック(R)の第III相試験の新たな長期データを発表

2020年6月17日

アッヴィ合同会社



オンライン開催された2020年欧州リウマチ学会（EULAR）年次会議にて、リンヴォック(R)（ウパダシチニブ15 mg）の関節リウマチに対する第III相試験の新たな長期データを発表



●SELECT-COMPARE試験およびSELECT-MONOTHERAPY試験の長期結果では、それぞれ72週時および84週時に、リンヴォック(R)（ウパダシチニブ、15 mg）が関節リウマチ患者さんの徴候および症状を持続的に改善 [1,2]



●SELECT-EARLY試験およびSELECT-COMPARE試験の結果では、約2年時に、リンヴォック(R)単剤療法またはメトトレキサートとの併用療法が、関節リウマチ患者さんの関節の構造的損傷を抑制 [3]



●リンヴォック(R)の安全性プロファイルは第III相ピボタルプログラム全体と一致、新たな安全性シグナルは特定されず [1-5]



 



イリノイ州ノースシカゴ、2020年6月4日（米国時間）－グローバルな研究開発型のバイオ医薬品企業であるアッヴィ（NYSE: ABBV）は、新たな長期結果を本日発表しました。本結果は、SELECT-COMPARE試験（ウパダシチニブ15 mg／メトトレキサート（MTX）併用療法）およびSELECT-MONOTHERAPY試験（ウパダシチニブ15 mgおよび30 mg）の第III相試験において、それぞれ72週時および84週時に、1日1回投与のウパダシチニブが関節リウマチ患者さんの徴候および症状を持続的に改善したことを示すものです1,2。ウパダシチニブ（15 mgおよび30 mg）単剤療法、またはウパダシチニブ（15 mg）／MTX併用療法の安全性プロファイルは、これまでに報告された関節リウマチに対する第III相試験の安全性統合解析の所見と一致し、新たな安全性リスクは検出されませんでした1-5。



 



また、SELECT-EARLY試験（ウパダシチニブ15 mgおよび30 mg）ならびにSELECT-COMPARE試験の約2年時（96週時）データでは、ウパダシチニブ単剤療法またはMTXとの併用療法が関節の構造的損傷の抑制に有効であったことが示されています3。詳細な結果は本日、オンライン開催された2020年欧州リウマチ学会（EULAR）年次会議で発表されました。



 



リンヴォック(R)はアッヴィが発見し、開発した選択的かつ可逆的なJAK阻害薬で、中等度から重度の活動性関節リウマチの成人患者さんを対象に、15 mgを1日1回投与する経口薬剤として承認されています1-5。



 



アッヴィの免疫学医学統括バイスプレジデントのイシドロ・ビリャヌエバ氏は次のように述べています。「今回の新たな長期データは、リンヴォック(R)単剤療法およびメトトレキサートとの併用療法が、関節リウマチの徴候および症状を緩和し得ることを示すものです。これはリンヴォック(R)が、より多くの関節リウマチ患者さんを疾患管理目標の達成に導く可能性のある重要な治療選択肢であることを裏付けるものであり、このような結果をご報告できることを、とてもうれしく思います」



 



SELECT-COMPARE試験での72週時の結果



SELECT-COMPARE試験における長期継続投与（LTE）の結果、リンヴォック(R)／MTX併用療法が、アダリムマブ／MTX併用療法を上回る臨床効果（寛解を含む）を72週時まで維持したことが示されました1。



 



【表：https://kyodonewsprwire.jp/prwfile/release/M102977/202006160922/_prw_PT1fl_X5jTZtCE.png】



* 無作為化投与に基づいて報告された有効性データ。レスキュー例は、二値変数の評価項目ではノンレスポンダーとして取り扱う手法（NRI）により補完しました。報告されたすべての評価項目で、リンヴォック(R)／MTX療法をアダリムマブ／MTX療法と比較したときのp値は72週時まで0.001以下を達成しました。ただし、72週時のACR20を除きます（p≤0.01）。



† 患者さんが14週時、18週時もしくは22週時に圧痛関節数および腫脹関節数で20％以上の改善を達成しなかった場合、または26週時にClinical Disease Activity Index（CDAI）が10超であった場合は、アダリムマブ投与からリンヴォック(R)15 mg投与に、またはその逆に切り替えました。26週より前のレスキュー例はNRIにより補完し、26週時のレスキュー例は直前の観測値を用いる手法（LOCF）により補完しました。



a ACR20／ACR50／ACR70は、圧痛関節数および腫脹関節数がベースラインから20％、50％または70％以上減少し、かつ米国リウマチ学会（ACR）コアセットの残り5項目（患者さんによる疼痛評価、患者さんによる疾患活動性全般の評価、患者さんによる身体機能の評価、医師による疾患活動性全般の評価、ならびに急性期反応物質）のうち3項目以上に同等の改善が認められた場合と定義されています。



b 臨床的寛解は、Disease Activity Score with 28 joint counts C-reactive protein［28関節およびC反応性蛋白の評価による疾患活動性スコア：DAS28（CRP）］が2.6未満の場合と定義されています。



c 低疾患活動性（LDA）は、DAS28（CRP）が3.2以下の場合と定義されています。



 



リンヴォック(R)（15 mg）／MTX併用療法の安全性プロファイルは、これまでに報告された関節リウマチに対する第III相試験の安全性統合解析での所見と概ね一致しており、新たな安全性リスクは検出されませんでした1,4。データカットオフまでの重篤な有害事象（SAE）の発現率は、リンヴォック(R)（15 mg）／MTX群で12.7例／100人年、アダリムマブ／MTX群で15.9例／100人年でした1。重篤な感染症の発現率は、リンヴォック(R)（15 mg）／MTX群で3.7例／100人年、アダリムマブ／MTX群で4.3例／100人年でした1。死亡は、治験薬の非投与下で発現した死亡を含めると、リンヴォック(R)投与例で8例（0.6／100人年）、アダリムマブ投与例で6例（1.2／100人年）でした1。主要な有害心血管事象（MACE）は、試験期間中に8例発現しました。そのうち5例はリンヴォック(R)投与例（0.4／100人年）、3例はアダリムマブ投与例（0.6／100人年）でした1。静脈血栓塞栓事象（VTE）は、リンヴォック(R)投与例で4例（0.3／100人年）、アダリムマブ投与例で5例（1.0／100人年）報告されました1。



 



SELECT-MONOTHERAPY試験での84週時の結果



SELECT-MONOTHERAPY試験における長期継続投与（LTE）では、本試験の第1期でMTX継続投与（cMTX）を受けた患者さんを、ベースラインで定めた割り付けに基づいて、14週時に盲検下でウパダシチニブ（15 mgまたは30 mg）投与に切り替えました2。このLTEの結果、ウパダシチニブの単剤療法が、関節リウマチの徴候および症状を84週時まで持続的に改善したことが示されました2。



 



【表：https://kyodonewsprwire.jp/prwfile/release/M102977/202006160922/_prw_PT2fl_dX5fOWrC.png】



* 結果はas observed解析（観測値による解析）に基づいたものです。



† ウパダシチニブ30 mgは承認用量ではありません。



a ACR20／ACR50／ACR70は、圧痛関節数および腫脹関節数がベースラインから20％、50％または70％以上減少し、かつACRコアセットの残り5項目（患者さんによる疼痛評価、患者さんによる疾患活動性全般の評価、患者さんによる身体機能の評価、医師による疾患活動性全般の評価、ならびに急性期反応物質）のうち3項目以上に同等の改善が認められた場合と定義されています。



b 臨床的寛解は、DAS28（CRP）が2.6未満の場合と定義されています。



c 低疾患活動性（LDA）は、DAS28（CRP）が3.2以下の場合と定義されています。



 



ウパダシチニブ（15 mgおよび30 mg）単剤療法の84週時の安全性プロファイルは、これまでに報告された関節リウマチに対する第III相試験の安全性統合解析の所見と概ね一致しており、新たな安全性リスクは検出されませんでした2,4。84週までのSAEの発現率は、ウパダシチニブ15 mg群で18.5例／100人年、ウパダシチニブ30 mg群で16.9例／100人年でした2。最も多く報告されたSAEは肺炎でした2。帯状疱疹、肝障害およびクレアチンホスホキナーゼ増加の発現率はウパダシチニブ30 mg群の方が高く、一方、重篤な感染症および悪性腫瘍の発現率はウパダシチニブ30 mg群と15 mg群で同程度でした2。7例でMACE（15 mg群で0.5／100人年、30 mg群で1.2／100人年）、5例でVTEが発現しました（15 mg群で0.9／100人年、30 mg群で0.2／100人年）2。MACEおよびVTEが発現したのは、いずれも基礎的なリスク因子を有する患者さんでした2。死亡は、治験薬の非投与下で発現した死亡を含めると、ウパダシチニブ15 mg群および30 mg群でそれぞれ3例（0.7／100人年）でした2。



 



約2年時のX線画像上の抑制：SELECT-EARLY試験およびSELECT-COMPARE試験



SELECT-EARLYおよびSELECT-COMPARE両試験では、ベースラインでびらん性の関節損傷もしくは陽性の血清反応（またはその両方）が認められ、構造的損傷が進行するリスクが高い関節リウマチ患者さんを登録しました3。リンヴォック(R)は、MTX投与歴がなく単剤療法を受けた患者さん、および過去にMTXが効果不十分でMTXとの併用療法を受けた患者さんにおいて、関節の構造的損傷を抑制しました3。



 



【表：https://kyodonewsprwire.jp/prwfile/release/M102977/202006160922/_prw_PT3fl_LsgTPs6j.png】



* ウパダシチニブ 30 mgは承認用量ではありません。リンヴォック(R)は、MTX投与歴のない患者さんの治療薬としては承認されていません。



d 「X線画像上の進行なし」は、modified Total Sharp Score（mTSS）の変化が0以下であった場合と定義されています。



 



リンヴォック(R)（ウパダシチニブ、15 mg）について



アッヴィが発見し、開発したリンヴォック(R)は選択的かつ可逆的なJAK阻害薬で、複数の免疫炎症性疾患を対象に研究が進められています5-14。2019年8月、リンヴォック(R)はメトトレキサートで効果不十分または不耐容であった中等度から重度の活動性関節リウマチの成人患者さんの治療薬として、米国FDAの承認を取得しました。2019年12月には、リンヴォック(R)は1種類以上の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）で効果不十分または不耐容であった中等度から重度の活動性関節リウマチの成人患者さんの治療薬として欧州委員会の承認を得ました。関節リウマチに対して承認されたリンヴォック(R)の用量は15 mgです。関節リウマチ、乾癬性関節炎、体軸性脊椎関節炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎および巨細胞性動脈炎を対象とするリンヴォック(R)の第III相試験が進行中です1-3,7-14。



 



SELECT-COMPARE試験について1



SELECT-COMPARE試験は、MTXで効果不十分で、MTXによる一定のバックグラウンド治療を継続している中等度から重度の活動性関節リウマチの成人患者さんを対象に、リンヴォック(R)の安全性および有効性をプラセボおよびアダリムマブと比較し、評価するためにデザインされた第III相、多施設共同、無作為化、二重盲検試験です。患者さんはMTXによるバックグラウンド治療と併用して、リンヴォック(R)（15 mgを1日1回投与）、プラセボまたはアダリムマブ（40 mgを隔週で皮下注射）群に2：2：1の比率で無作為に割り付けられました。



 



第1期の主要評価項目は、プラセボと比較した投与12週時のACR20および臨床的寛解［DAS28（CRP）に基づく］の達成率です。重要な副次評価項目は、プラセボと比較したmTSSの変化量、アダリムマブと比較したACR50および低疾患活動性の達成率、患者さんによる疼痛評価［視覚的アナログスケール（VAS）に基づく］で評価した疼痛の変化、ならびにHealth Assessment Questionnaire-Disability-Index（健康評価質問票による機能障害指数：HAQ-DI）で評価した身体機能の変化です。本試験は進行中で、48週間の無作為化二重盲検投与期の後、最長5年の長期継続投与試験が実施されます。



 



この試験に関する詳しい情報はwww.clinicaltrials.gov（NCT02629159）で閲覧可能です。



 



SELECT-MONOTHERAPY試験について2



SELECT-MONOTHERAPY試験は、一定用量のMTXで効果不十分であった中等度から重度の活動性関節リウマチの成人患者さんを対象に、ウパダシチニブ単剤療法の安全性および有効性を評価するためにデザインされた第III相、多施設共同、無作為化、二重盲検、並行群間試験です。患者さんを、MTXからウパダシチニブ単剤療法（15 mgもしくは30 mg、1日1回）に切り替える群、またはこれまでの一定用量のMTX投与を継続する群に盲検下で無作為に割り付けました。



 



第1期の主要評価項目は、投与14週時のACR20および低疾患活動性の達成率です。副次評価項目は、投与14週時のACR50、ACR70および臨床的寛解の達成率、HAQ-DI、朝の関節のこわばり持続時間、ならびにShort Form 36 Health Survey（簡易健康調査、SF-36）による健康関連の生活の質（QoL）です。本試験は進行中で、第2期は第1期を完了した患者さんを対象に、ウパダシチニブ単剤を2用量（15 mgおよび30 mg）で1日1回投与したときの長期安全性、忍容性および有効性を評価する盲検下での長期継続投与期間です。



 



この試験に関する詳しい情報はwww.clinicaltrials.gov（NCT02706951）で閲覧可能です。



 



SELECT-EARLY試験について3



SELECT- EARLY試験は、MTX投与歴のない中等度から重度の活動性関節リウマチの成人患者さんを対象に、ウパダシチニブ単剤療法の安全性および有効性をMTX単剤療法と比較し、評価するためにデザインされた第III相、多施設共同、無作為化、二重盲検、並行群間、実薬対照試験です。本試験の第1期では、患者さんをウパダシチニブ群（15 mgもしくは30 mgを1日1回投与）またはMTX群に1：1：1の比率で無作為に割り付けました。本試験の一部である日本のサブ試験では、患者さんをウパダシチニブ群（7.5 mg、15 mgもしくは30 mgを1日1回投与）またはMTX群に2：1：1：1の比率で無作為に割り付けました。



 



本試験の主要評価項目は、MTXと比較した投与12週時のACR50達成率および投与24週時の［DAS28（CRP）に基づく］臨床的寛解の達成率です。重要な副次評価項目は、ACR20、ACR70および低疾患活動性の達成率、ならびにmTSSおよびHAQ-DIの変化です。本試験は進行中で、48週間の無作為化二重盲検投与期間の後、最長4年の長期継続投与期間があります。



 



この試験に関する詳しい情報はwww.clinicaltrials.gov（NCT02706873）で閲覧可能です。



 



EUにおけるリンヴォック(R)（ウパダシチニブ）の重要な安全性情報5



リンヴォック(R)は、本剤の有効成分またはいずれかの添加物に対して過敏症のある患者さん、活動性結核（TB）または重篤な活動性感染症を有する患者さん、重度の肝機能障害患者さんおよび妊娠中の患者さんには禁忌です。



 



MTX以外の強力な免疫抑制剤との併用投与は推奨されていません。



 



ウパダシチニブを服用している患者さんで重篤な感染症が発生しており、感染症による死亡例もあります。主な重篤な感染症は、肺炎および蜂巣炎です。細菌性髄膜炎も報告されています。日和見感染である、結核、多発性帯状疱疹、口腔／食道カンジダ症およびクリプトコッカス症がウパダシチニブを投与された患者さんで認められています。慢性もしくは再発性感染症患者さん、重篤な感染症もしくは日和見感染の既往歴を有する患者さん、結核菌に曝露した経験がある患者さん、結核もしくは真菌症の流行地域に居住もしくは旅行した経験がある患者さん、または感染症を誘発する可能性がある基礎疾患を有する患者さんについては、ウパダシチニブの投与を開始する前に、ウパダシチニブを投与するリスクおよびベネフィットを検討してください。患者さんに重篤な感染症または日和見感染が発生した場合、ウパダシチニブの投与を中断してください。75歳以上の患者さんでは感染症の発現率が高いことから、こうした患者さんへの投与を行う際には注意する必要があります。



 



ウパダシチニブ投与を開始する前に、患者さんに対して結核のスクリーニング検査を実施してください。患者さんが潜在性結核を有し、治療を受けていない場合または患者さんが結核感染症のリスク因子を有する場合、ウパダシチニブの投与を開始する前に抗結核療法の実施を検討してください。



 



臨床試験において、帯状疱疹を含むウイルス再活性化が報告されています。患者さんが帯状疱疹を発現した場合、症状が回復するまで投与中断を検討してください。ウパダシチニブの投与開始前および投与中には、ウイルス性肝炎のスクリーニングおよび再活性化のモニタリングを実施してください。



 



投与期間中または投与開始直前に生ワクチンを接種することは推奨されていません。ウパダシチニブの投与開始に先立ち、患者さんが帯状疱疹ワクチンを含む、予防接種に関する現行のガイドラインに従って、所定の予防接種をすべて受けるよう指導することが推奨されています。



 



関節リウマチ（RA）患者さんにおいて、リンパ腫およびその他の悪性腫瘍のリスクが高くなっています。免疫調節性医薬品は、リンパ腫およびその他の悪性腫瘍のリスクを増大させる可能性があります。現時点での臨床データは限られており、長期試験が進行中です。ウパダシチニブの投与を受けた患者さんにおいて、非黒色腫皮膚がん（NSMC）を含む悪性腫瘍が報告されています。治療に成功したNSMC以外の既知の悪性腫瘍を有する患者さんにウパダシチニブ投与を開始する前、また悪性腫瘍が新たに発現した患者さんにウパダシチニブ投与の継続を検討する際には、ウパダシチニブを投与するリスクおよびベネフィットを検討する必要があります。皮膚がんのリスクが高い患者さんには、定期的な皮膚の検査が推奨されています。



 



関節リウマチ患者さんは、心血管障害のリスクが高くなっています。ウパダシチニブの投与を受ける患者さんは、日常的な標準臨床試験において、1％以下の患者さんで好中球絶対数1000 cells/mm3未満、リンパ球絶対数500 cells/mm3未満またはヘモグロビン値8 g/dL未満が認められました。臨床の場でこのような血液学的異常が認められた場合は投与を開始しないこと、すでに開始している場合は一時的に投与を中断してください。



 



治療の一環として管理されているリスク因子（例：高血圧、高脂血症）があるはずです。



 



ウパダシチニブの投与に伴い、総コレステロール、低比重リポ蛋白コレステロールおよび高比重リポ蛋白コレステロールなどの脂質パラメータの上昇が認められています。これらの脂質パラメータの上昇が心血管系疾患の合併および心血管系の原因による死亡に与える影響は、明らかになっていません。