欧州リウマチ学会議にて関節リウマチを対象とするウパダシチニブ第III相試験における3試験の追加成積を発表

2018年6月22日



アッヴィ合同会社



アッヴィ、欧州リウマチ学会議（EULAR 2018）にて関節リウマチを対象とするウパダシチニブ第III相試験における3試験の追加成積を発表



●ウパダシチニブによる、患者さんの日常生活動作および障害の程度を評価した結果、身体機能が改善1,2,3

●投与12週間時点での、プラセボとの比較においてウパダシチニブの投与を受けた多くの患者さんで関節痛が減少1,2,3

●ウパダシチニブにより、関節リウマチ患者さんにおける炎症活動の指標である、朝の関節のこわばりの重症度の低下および持続時間の短縮を達成1,2,3

●アッヴィが開発した経口選択的JAK1阻害薬ウパダシチニブは、SELECT試験プログラムにおいて、関節リウマチおよび複数の免疫疾患を対象に1日1回投与の治療薬として試験を実施中4-11



イリノイ州ノースシカゴ、2018 年6月12日 – グローバルな研究開発型のバイオ医薬品企業であるアッヴィ（NYSE: ABBV）は、アムステルダムで開催された欧州リウマチ学会議（EULAR 2018）にて、中等度から重度の成人関節リウマチ患者さんを対象とする1日1回投与の経口選択的JAK1阻害薬ウパダシチニブを評価する第III相試験における3試験で新たな患者報告アウトカムの成積を発表しました1,2,3。SELECT-NEXT試験およびSELECT-BEYOND試験ではウパダシチニブ（1日1回15 mgおよび30 mg）の投与12週間後、SELECT-MONOTHERAPY試験では投与14週間後に、疼痛、身体機能および朝の関節のこわばりの改善が報告されました1,2,3。さらに、SELECT-NEXT試験では疲労およびwork instability（就労の不安定性）の改善、SELECT-NEXT試験およびSELECT-BEYOND試験では投与12週間後の健康に関連した生活の質の身体的スコアの改善が認められました1,2。ウパダシチニブは規制当局の承認を取得しておらず、その安全性および有効性は確立されていません。



アッヴィはすでに、SELECT-NEXT試験、SELECT-BEYOND試験およびSELECT-MONOTHERAPY試験から得られた肯定的な最新結果を発表しています12,13,14。



アッヴィの免疫学開発担当バイスプレジデントであるマレク・ホンチャレンコ医学博士（M.D.）は、次のように述べています。「様々な患者さんが登録されている第III相試験における3試験のうち、ウパダシチニブを投与された患者さんに、身体機能、関節痛および朝の関節のこわばりの改善が認められました。これらの結果から、リウマチ患者さんが日常生活動作を行う上で直面する課題がウパダシチニブによって解決できる可能性が示されます」



患者報告アウトカムは、関節リウマチの患者さんが疾患によってどのような身体的、心理的および社会的影響を受けるかを理解する上で重要です15。患者報告アウトカムを用いて疾患活動性を評価することにより、患者さんは治療の過程においてリウマチ専門医や医療チームと意思決定を共有し積極的な役割を担うことができます。



スタンフォード大学医学部免疫・リウマチ学科の臨床助教授であるヴィベケ・ストランド医師は、次のように述べています。「関節リウマチに伴う身体機能の悪化および障害は、患者さんの生活の質に多大な影響を及ぼしうるものです。SELECT-NEXT試験およびSELECT-BEYOND試験に参加されている患者さんは、これまでの治療に抵抗性を示す難治性の患者さんでした。これらの試験で以前に報告された臨床的有効性の改善が、身体機能、朝の関節のこわばりおよび疼痛などの患者報告アウトカムにも反映されたことは、特に注目に値します。」





身体機能について1,2

ŸSELECT-NEXT試験では、Health Assessment Questionnaire-Disability Index（HAQ-DI）*により評価される身体機能の改善がウパダシチニブの初回投与からわずか1週間後に両用量群で認められました。12週間後に身体機能（HAQ-DI）が改善した患者さんの割合は、ウパダシチニブの15 mg群および30 mg群ではそれぞれ72％および68％であったのに対し、プラセボ群では49％でした（p<0.05）。

ŸSELECT-BEYOND試験では、身体機能（HAQ-DI）の改善がウパダシチニブの初回投与からわずか2週間後に両用量群で認められました。12週間後に身体機能（HAQ-DI）が改善した患者さんの割合は、ウパダシチニブの15 mg群および30 mg群ではそれぞれ63％および55％であったのに対し、プラセボ群では37％でした（p<0.05）。



関節痛について1,2

ŸSELECT-NEXT試験では、Visual Analog Scale（VAS）を使用した患者さんの疼痛評価**によって測定された疼痛の軽減がウパダシチニブの初回投与からわずか1週間後に両用量群で認められました。12週間後に疼痛の軽減を報告した患者さんの割合は、ウパダシチニブの両用量群で73％であったのに対し、プラセボ群では44％でした（p<0.05）。

ŸSELECT-BEYOND試験でも、ウパダシチニブの初回投与からわずか2週間後に両用量群で疼痛の軽減が報告されました。12週間後に疼痛の軽減を報告した患者さんの割合は、ウパダシチニブの15 mg群および30 mg群ではそれぞれ74％および64％であったのに対し、プラセボ群では46％でした（p<0.05）。



朝の関節のこわばりについて***1,2

ŸSELECT-NEXT試験では、朝の関節のこわばりの重症度の低下がウパダシチニブの初回投与からわずか1週間後に両用量群で報告されました。12週間後に朝の関節のこわばりの重症度の低下を報告した患者さんの割合は、ウパダシチニブの15 mg群および30 mg群ではそれぞれ76％および80％であったのに対し、プラセボ群では60％でした（p<0.05）。さらに、12週間後にウパダシチニブの両用量群で朝の関節のこわばりの持続時間が平均85分短縮したのに対し、プラセボ群での持続時間の短縮は平均34分でした（p<0.05）。

ŸSELECT-BEYOND試験では、朝の関節のこわばりの重症度の低下がウパダシチニブの初回投与からわずか1週間後に両用量群で報告されました。12週間後に朝の関節のこわばりの重症度の低下を報告した患者さんの割合は、ウパダシチニブの15 mg群および30 mg群ではそれぞれ80％および72％であったのに対し、プラセボ群では56％でした（p<0.05）。さらに、12週間後に朝の関節のこわばりの持続時間がウパダシチニブの15 mg群および30 mg群でそれぞれ平均81分および80分短縮したのに対し、プラセボ群での持続時間の短縮は平均15分でした（p<0.05）。



3つ目の第III相試験であるSELECT-MONOTHERAPY試験では、メトトレキサートを投与された患者さんと比較して、ウパダシチニブの単剤療法を受けた患者さんに、患者さんの身体機能（HAQ-DI）および健康関連QOL（Short Form 36 Health Survey）の改善のほか、朝の関節のこわばりの持続時間の短縮も認められました3。さらに、ウパダシチニブを投与された患者さんでは、身体機能、疼痛および朝の関節のこわばりの臨床的に有意な改善がわずか2週間後に報告されたのに対し、メトトレキサートを投与された患者さんによる改善の報告は、身体機能では8週間後、疼痛および朝の関節のこわばりでは4週間後でした。SELECT-MONOTHERAPY試験で得られる患者報告アウトカムの追加データは、今後の医学学会で発表し、査読付きの学術誌に掲載します3。



SELECT試験3試験での安全性の結果はすでに報告されています12-14。



SELECT-NEXT試験について1

SELECT-NEXT試験は、一定用量の従来型合成DMARD（csDMARD）投与で十分な効果を得られない中等度から重度の成人関節リウマチ患者さんを対象に、2用量（15 mgおよび30 mg）のウパダシチニブの安全性および有効性を評価するためにデザインされた第III相、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験です。主要評価項目は、投与12週間後にACR20および低疾患活動性（LDA）を達成した患者さんの割合です。重要な副次評価項目は、投与12週間後にACR50およびACR70、ならびに臨床的寛解を達成した患者さんの割合です。ウパダシチニブ（15 mgおよび30 mg）およびプラセボを比較するSELECT-NEXT試験の5年延長試験に継続参加した患者さんについて、患者報告アウトカムが評価されました。患者報告アウトカムの評価項目は、身体機能［Health Assessment Questionnaire Disability Index（HAQ-DI）］、Visual Analog Scale（VAS）によるPatient’s Global Assessment of Disease Activity（PtGA）、VASによる疼痛、Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue（FACIT-F）による疲労、朝の関節のこわばりの持続時間および重症度、Short Form 36 Health Survey（SF-36）による健康に関連した生活の質（QoL）、ならびにWork Instability Scale for RA（RA-WIS）です。この試験に関する詳しい情報はwww.clinicaltrials.gov（NCT02675426）で閲覧可能です。



SELECT-BEYOND試験について2

SELECT-BEYOND試験は、一定用量のcsDMARD投与で十分な効果を得られない、またはbDMARDに不耐性の中等度から重度の成人関節リウマチ患者さんを対象に、2用量（15 mgおよび30 mg）のウパダシチニブの1日1回投与の安全性および有効性を評価するためにデザインされた、第III相、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験です。主要評価項目は、投与12週間後にACR20および低疾患活動性（LDA）を達成した患者さんの割合です。副次評価項目は、投与12週間後にACR50およびACR70を達成した患者さんの割合です。本事後解析では、SELECT-BEYOND試験のデータを用いて、ウパダシチニブ群（15 mgおよび30 mg）とプラセボ群の患者報告アウトカムが比較されました。患者報告アウトカムの項目は、Health Assessment Questionnaire Disability Index（HAQ-DI）による身体機能、Visual Analog Scale（VAS）によるPatient’s Global Assessment of Disease Activity（PtGA）、VASによる疼痛、朝の関節のこわばりの持続時間および重症度、Short Form 36 Health Survey（SF-36）による健康に関連した生活の質（QoL）、ならびにInsomnia Severity Index（ISI）による不眠症の重症度です。この試験に関する詳しい情報はwww.clinicaltrials.gov（NCT02706847）で閲覧可能です。



SELECT-MONOTHERAPY試験について3

SELECT-MONOTHERAPY試験は、一定用量のメトトレキサート投与で十分な効果を得られない中等度から重度の成人関節リウマチ患者さんを対象に、ウパダシチニブ単剤療法の安全性および有効性を評価するためにデザインされた第III相、多施設共同、無作為化、二重盲検、並行群間試験です。患者さんは、メトトレキサートからウパダシチニブ単剤療法（15 mgまたは30 mgを1日1回投与）に切り替える群、またはメトトレキサートの維持投与を継続する群のいずれかに盲検的に無作為割付けされました。第1期の主要評価項目は、投与14週間後にACR20および低疾患活動性（LDA）を達成した患者さんの割合です。副次評価項目は、投与14週間後にACR50、ACR70および臨床的寛解を達成した患者さんの割合、Health Assessment Questionnaire Disability Index（HAQ-DI）、朝の関節のこわばりの持続時間、ならびにShort Form 36 Health Survey（SF-36）による健康に関連した生活の質（QoL）です。本試験は進行中であり、第2期は第1期を完了した患者さんを対象に、ウパダシチニブの2用量（15 mgおよび30 mg）の1日1回投与の安全性、忍容性および有効性を評価する、盲検化、長期延長試験です。この試験に関する詳しい情報はwww.clinicaltrials.gov（NCT02706951）で閲覧可能です。



SELECT試験プログラムについて

大規模SELECT第III相RAプログラムでは、6試験において、4,000名以上の中等度から重度の関節リウマチ患者さんを評価します。これらの試験では、さまざまな関節リウマチ患者さんにおける有効性、安全性および忍容性の評価が行われています。ACR改善率、 疾患活動性およびエックス線画像上の骨・関節破壊進行抑制などが、重要な有効性の評価項目として設定されています。この試験に関する詳しい情報はwww.clinicaltrials.gov（NCT02706847、NCT03086343、NCT02629159、NCT02706873、NCT02706951、NCT02675426）で閲覧可能です。



ウパダシチニブについて

アッヴィが発見し開発したウパダシチニブは、免疫関連疾患の病態生理に重要な役割を果たすJAK1を選択的に阻害する経口薬として臨床試験が進められています4,5。関節リウマチ、関節症性乾癬、クローン病を対象としたウパダシチニブの第III相試験が進行中であり、さらに、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎の治療薬としての開発も進められています6-11。



ウパダシチニブは開発中の経口薬であり、規制当局の承認を取得していません。本剤の安全性および有効性は確立されていません。



アッヴィについて

アッヴィは、世界で最も複雑かつ深刻な疾患に対する革新的な先進治療薬の開発に努めるグローバルな研究開発型のバイオ医薬品企業です。その専門知識、献身的な社員、イノベーション実現に向けた独自の手法を通じて、自己免疫疾患、がん、C型慢性肝炎などのウイルス感染症およびニューロサイエンスの4つの主要治療領域での治療を大きく向上させることをミッションに掲げています。世界中の人々が持つ健康上の課題への解決策を進歩させるため、75カ国以上の国でアッヴィ社員が日々取り組んでいます。アッヴィの詳細については、www.abbvie.com をご覧ください。

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アッヴィ　今後の見通しに関する陳述

本リリースにおける記載には、1995年米国私募証券訴訟改革法に示される「今後の見通しに関する陳述」が含まれています。「確信」「期待」「予測」「計画」という言葉およびそれに類する表現は、一般に将来予想に関する陳述となります。当社からの注意喚起として、このような将来予想に関する陳述はリスクおよび不確実性による影響を受け、実際の結果と将来予想に関する陳述での予測との間に大幅な相違が生じる可能性があります。このようなリスクおよび不確実性には、知的財産に対する脅威、他社製品との競合、研究および開発プロセスに特有の困難、敵対的訴訟または政府による介入、業界に関連する法律および規制の変更などがあります。



アッヴィの経営に影響を及ぼす可能性のある経済、競合状況、政府、科学技術およびその他の要因については、Securities and Exchange Commission（米国証券取引委員会）に提出済みのアッヴィの2017年度アニュアルレポート（10-K書式）の1A項「リスク要因」に記載しています。アッヴィは、法律で要求される場合を除き、本リリースの発表後に発生した出来事または変化によって、今後の見通しに関する陳述を更新する義務を負わないものとします。



重要用語

*HAQ-DI：疾患と日常生活動作への影響を患者さんが評価するための質問票

**疼痛：視覚的アナログスケール（VAS）を用いた患者さんによる評価で疼痛度を決定

***朝の関節のこわばりの持続時間および重症度：当該項目に関する質問票を用いた患者さんによる評価で決定



1 Strand, V et al. Upadacitinib Improves Patient-Reported Outcomes In Patients With Rheumatoid Arthritis And Inadequate Response To Conventional Synthetic Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs: Results From SELECT-NEXT. Annual European Congress of Rheumatology (EULAR 2018). June 2018.

2 Strand, V et al. Upadacitinib In Patients With Active Rheumatoid Arthritis And Inadequate Response Or Intolerance To Biological DMARDs: A Phase 3 Randomized, Placebo-Controlled, Doubleblind Study Of A Selective JAK1 Inhibitor. Annual European Congress of Rheumatology (EULAR 2018). June 2018.

3 Smolen, J et al. Upadacitinib As Monotherapy: A Phase 3 Randomized Controlled Double-Blind Study In Patients With Active Rheumatoid Arthritis And Inadequate Response To Methotrexate. Annual European Congress of Rheumatology (EULAR 2018). June 2018.

4 Voss, J, et al;Pharmacodynamics Of a Novel Jak1 Selective Inhibitor In Rat Arthritis and Anemia Models and In Healthy Human Subjects. [abstract]. Arthritis Rheum 2013;65 Suppl 10 :2374. DOI: 10.1002/art.2013.65.issue-s10.

5 Pipeline – Our Science | AbbVie. AbbVie. 2017. Available at: https://www.abbvie.com/our-science/pipeline.html. Accessed on March 29, 2018.

6 A Study Comparing ABT494 to Placebo in Subjects With Rheumatoid Arthritis on a Stable Dose of Conventional Synthetic Disease Modifying Antirheumatic Drugs (csDMARDs) Who Have an Inadequate Response to csDMARDs Alone (SELECT-NEXT). ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02675426. Accessed on March 29, 2018.

7 A Study Comparing Upadacitinib (ABT-494) to Placebo and to Adalimumab in Participants With Psoriatic Arthritis Who Have an Inadequate Response to at Least One Non-Biologic Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug (SELECT - PsA 1). ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03104400. Accessed on March 29, 2018.

8 A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of ABT-494 for the Induction of Symptomatic and Endoscopic Remission in Subjects With Moderately to Severely Active Crohn's Disease Who Have Inadequately Responded to or Are Intolerant to Immunomodulators or Anti-TNF Therapy. ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02365649. Accessed on March 29, 2018.

9 A Study Evaluating the Safety and Efficacy of Upadacitinib in Subjects With Active Ankylosing Spondylitis (SELECT Axis 1). ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03178487. Accessed on March 29, 2018.

10 A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of ABT-494 for Induction and Maintenance Therapy in Subjects With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis. ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02819635. Accessed on March 29, 2018.

11 Phase 2b AD Dose Ranging Study (40wk) N=160. ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02925117. Accessed on March 29, 2018.

12 AbbVie. Data on File, ABVRRTI64466.

13 AbbVie. Data on File, ABVRRTI64730.

14 AbbVie. Data on File, ABVRRTI65458.

15 Deshpande, P.R. et al. Patient-reported outcomes: A new era in clinical research. Perspect Clin Res. 2011 Oct-Dec;2(4): 137–144. Accessed on March 8, 2018.