- ALUNBRIG、クリゾチニブ投与中に進行したかクリゾチニブ抵抗性のALK陽性転移性非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療薬として承認される
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米マサチューセッツ州ケンブリッジ & 大阪--(BUSINESS WIRE)--（ビジネスワイヤ） -- 武田薬品工業株式会社（TSE：
4502）は本日、ALUNBRIG™（ブリガチニブ）について、クリゾチニブ投与中に進行したかクリゾチニブ抵抗性の未分化リンパ腫キナーゼ陽性（ALK+）転移性非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療薬として米食品医薬品局（FDA）の迅速承認を取得したと発表しました。本適応は、腫瘍奏効率および奏効期間に基づき、迅速承認制度により承認されました。本適応の承認継続は、検証的試験における臨床的ベネフィットの検証と説明が条件となります。FDAより画期的治療薬に指定済みのALUNBRIGは、食事の有無に関係なく1日1回投与できる経口剤です。
コロラド大学胸部腫瘍科長であるD. Ross
Camidge医師（M.D.、Ph.D.）は、次のように述べています。「近年、低分子ALK阻害剤は、進行性ALK陽性非小細胞肺がん患者の治療選択肢に革命をもたらしています。しかしながら、管理可能な安全性プロファイルを持ち、中枢神経系での疾患進行を含むクリゾチニブ臨床耐性の機序に対応できるブリガチニブ（ALUNBRIG）などの新規AKL阻害剤に対するニーズは依然として存在します。ALTA試験では、クリゾチニブによる治療後のブリガチニブ（ALUNBRIG）が非常に有効であることが示され、7日間にわたる1日1回90
mgのリードイン投与後、同薬を1日1回180
mg投与した患者の大半が全奏功を達成し、奏功期間の中央値は1年以上でした。重要なのは、脳転移を持つ患者で効果の程度が顕著であった点です。」
アダリオ肺がん基金（ALCF）を創設したボニー・アダリオ会長は、次のように述べています。「クリゾチニブ投与中に進行したかクリゾチニブ抵抗性の転移性ALK陽性NSCLC患者は、疾患進行の不安と、脳転移で重篤な影響を受ける可能性を抱えていますが、ALUNBRIGの承認は新たな希望をもたらします。」
武田薬品の最高医学・科学責任者（CMSO）であるアンディー・プランプ（M.D.、Ph.D.）は、次のように述べています。「ALUNBRIGの迅速な開発は、ALK陽性NSCLC患者集団の満たされていない医療ニーズに対応するため、この新規治療薬を慎重にデザインし開発した多くの研究者や臨床医の献身をたたえるものです。何よりも、臨床試験に参加した患者と家族に感謝いたします。」
Takeda
Oncologyのクリストフ・ビアンキ社長（M.D.）は、次のように述べています。「FDAによる今回のALUNBRIG承認は、クリゾチニブ投与中に進行したかクリゾチニブ抵抗性の転移性ALK陽性NSCLC患者の治療において節目となる重要な成果です。武田薬品は、世界規模でALUNBRIGの開発を継続し、さらに多くの患者にこの重要な治療薬を届けることを約束します。」
ALTA試験について
FDAによるALUNBRIGの承認は主として、成人患者でブリガチニブを検討するピボタル第2相ALTA（ALK in Lung
Cancer Trial of AP26113／肺がんでALK阻害剤AP26113を検討する試験）試験の結果に基づいています。現在進行中の本試験は、2群間比較非盲検多施設試験で、クリゾチニブ投与中に進行した局所進行性／転移性ALK陽性NSCLC患者222人が組み入れられています。患者は、1日1回のALUNBRIG
90 mg（n=112）の投与を受けるか、リードイン期間の7日間に1日1回のALUNBRIG 90
mgの投与を受けた後に1日1回のALUNBRIG 180
mg（n=110)の投与を受けました。有効性の主要評価項目は、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（RECIST
v1.1)に従って確定された全奏功率（ORR）とし、独立審査委員会が評価を行いました。その他の有効性評価項目は治験責任医師の評価によるORR、奏功期間（DOR）、頭蓋内ORR、頭蓋内DORとしました。
ALUNBRIGの最初の7日間の推奨用量レジメンは、90 mgの1日1回経口投与です。最初の7日間で90
mgの用量への忍容性が確認された場合、180 mgの1日1回経口投与に増量します。
追跡期間中央値8カ月（範囲：0.1カ月～20.2カ月)における結果は、推奨用量レジメン（90mgから180mgに増量）による投与を受けた患者のうち、独立審査委員会の評価による全奏効率は53パーセント、治験責任医師の評価による全奏効率は54パーセントでした。推奨用量レジメンにおける奏功期間中央値は、独立審査委員会による評価で13.8カ月、治験責任医師による評価で11.1カ月でした。また推奨用量レジメンで、判定可能な脳転移を持つ患者（n=18）を対象に独立審査委員会が評価した頭蓋内全奏功は67パーセントでした。
有効性のデータは次の通りです。
ALTA試験における有効性に関する結果 | ||||||
有効性パラメーター | 独立審査委員会による評価 | 治験責任医師による評価 | ||||
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全奏功率(95% CI) | 48% (39-58) | 53% (43-62) | 45% (35-54) | 54% (44-63) | ||
完全奏功、n (%) | 4 (3.6%) | 5 (4.5%) | 1 (0.9%) | 4 (3.6%) | ||
部分奏功、n (%) | 50 (45%) | 53 (48%) | 49 (44%) | 55 (50%) | ||
奏功期間中央値（月）
| 13.8
| 13.8
| 13.8
| 11.1
| ||
CI = 信頼区間;NE = 推定不可
独立審査委員会の評価による頭蓋内効果は次の通りです。
ALTA試験における判定可能な脳転移を持つ患者での頭蓋内全奏功率 | ||||
有効性パラメーター | 独立審査委員会による評価 | |||
90 mg1日1回
| 90→180 mg1日1回
| |||
頭蓋内全奏功率、(95 % CI) | 42% (23-63) | 67% (41-87) | ||
| 2 (7.7%) | 0 | ||
部分奏功、n (%) | 9 (35%) | 12 (67%) | ||
頭蓋内奏功期間中央値（月）
| NE
| 5.6
| ||
CI = 信頼区間、NE = 推定不可
頭蓋内効果を示した患者23人のうち、90 mg投与群の78%と、90→180 mg投与群の68%の患者が、少なくとも4カ月間の奏功を維持しました。
ALUNBRIGの警告および注意事項は、間質性肺疾患（ILD）／肺炎、高血圧症、徐脈、視覚障害、クレアチンホスホキナーゼ（CPK）上昇、膵酵素上昇、高血糖、胚・胎児毒性です。
重篤有害反応が90 mg投与群の患者の38%、90→180
mg投与群の患者の40%で発現しました。最も多く発現した重篤有害反応は肺炎（全体で5.5%、90 mg投与群で3.7%、90→180
mg投与群で7.3%）とILD／肺炎（全体で4.6%、90 mg投与群で1.8%、90→180
mg投与群で7.3%）でした。致死的な有害反応が患者の3.7%で発現し、肺炎（2人）、突然死、呼吸困難、呼吸不全、肺塞栓症、細菌性髄膜炎、尿路性敗血症（それぞれ1人）でした。
推奨用量レジメンにおいて、ALUNBRIGで最も多く発現した有害反応（25%以上）は悪心、下痢、疲労、咳、頭痛でした。
ALK陽性NSCLCについて
米国がん協会によれば、非小細胞肺がん（NSCLC）は肺がんの最も一般的な形態であり、米国で毎年診断される推定22万2500人の新規肺がん症例の約85パーセントを占めています。遺伝子研究では、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）の染色体転座が、NSCLC患者のサブセットでも重要ながん進行因子であることが示されています。NSCLC患者の約2～8パーセントにALK遺伝子の転座が見られます。
中枢神経系（CNS）はALK陽性NSCLCの進行によって転移が多く見られる部位であり、ALK阻害剤によるファーストライン治療を受けたALK陽性NSCLC患者の最大70パーセントが脳転移という事態に直面します。
ALUNBRIG™（ブリガチニブ）について
ALUNBRIGは、武田薬品が2017年2月に買収したアリアド・ファーマシューティカルズが創薬した分子標的がん治療薬です。ALUNBRIGは、腫瘍がクリゾチニブ抵抗性のALK陽性NSCLC患者の治療薬として、FDAより画期的治療薬の指定を受け、ALK陽性NSCLC、ROS1陽性／EGFR陽性NSCLC患者の治療薬としてFDAより希少疾病用医薬品の指定を受けています。2017年2月にALUNBRIGの市販承認申請（MAA）が欧州医薬品庁（EMA）に提出されました。
ALTA臨床開発プログラムは、世界中のALK陽性NSCLC患者とその治療に携わっている医療従事者のために、革新的な治療薬を開発するという武田薬品の現在のコミットメントを一層強化するものです。進行中の第1／2相および第2相のALTA試験に加え、ALK阻害剤未治療の局所進行性／転移性ALK陽性NSCLC患者を対象に、クリゾニチブと比較してブリガチニブの有効性と安全性を評価する第3相ALTA
1L試験も実施中です。
ALUNBRIGの詳細については、www.ALUNBRIG.comをご覧いただくか、A1Point：
1-844-A1POINT (1-844-217-6468)にお電話ください。
ブリガチニブの臨床試験に関する詳細情報についてはwww.clinicaltrials.govをご覧ください。
重要な安全性情報
警告および注意
間質性肺疾患（ILD）／肺炎：肺については、間質性肺疾患（ILD）／肺炎と一致する重度／生命を脅かす／致命的有害反応がALUNBRIG投与で発現しています。ALTA試験（ALTA）で、ILD／肺炎が90
mg（90 mg1日1回）投与群患者の3.7%、90→180 mg（90 mg 1日1回のリードイン期間7日間の後、180
mg1日1回）投与群患者の9.1%で発現しました。ILD／肺炎の可能性がある疾患と一致する有害反応が患者の6.4%で早期段階（ALUNBRIG投与開始から9日以内、発現までの期間の中央値2日）に発現し、患者の2.7%でグレード3～4の反応が発現しました。特にALUNBRIG投与開始後の最初の1週間は、呼吸器症状（例：呼吸困難、咳等）の発現または悪化についてモニタリングします。呼吸器症状が発現または悪化した患者はすべてALUNBRIG投与を保留し、ILD／肺炎または呼吸器症状の他の原因（例：肺塞栓症、腫瘍進行、感染性肺炎）について直ちに評価を実施します。グレード1～2のILD／肺炎の場合、ベースラインまで回復した後に減量してALUNBRIG投与を再開するか、ALUNBRIG投与を永久的に中止します。グレード3～4のILD／肺炎の場合、またはグレード1～2のILD／肺炎が再発した場合は、ALUNBRIG投与を永久的に中止します。
高血圧症：ALTAで、高血圧症がALUNBRIG 90 mg投与群の11%、90→180
mg投与群の21%で報告されています。グレード3の高血圧症が患者全体の5.9%で発現しました。ALUNBRIG治療に先立ち、血圧を管理します。ALUNBRIG治療を開始して2週間後、その後の治療期間中は少なくとも毎月血圧をモニタリングします。最適な降圧療法にもかかわらずグレード3の高血圧症が発現した場合はALUNBRIG投与を保留します。重症度がグレード1まで回復した後、減量してALUNBRIG治療を再開します。グレード4の高血圧症、またはグレード3の高血圧症が再発する場合は、ALUNBRIG治療の永久的な中止を考慮します。徐脈を引き起こす降圧剤と併用してALUNBRIGを投与する場合は注意します。
徐脈：ALUNBRIG投与で徐脈が発現する場合があります。ALTA試験で、毎分50拍（bpm）未満が90
mg投与群の患者の5.7%、90→180 mg投与群の患者の7.6%で発現しています。グレード2の徐脈が90
mg投与群の患者1人（0.9%）で発現しています。ALUNBRIG治療期間中は心拍数と血圧をモニタリングします。徐脈を引き起こすことが判明している医薬品の併用が避けられない場合、患者のモニタリング頻度を高めます。症候性徐脈の場合はALUNBRIG投与を保留し、徐脈を引き起こすことが判明している併用薬の使用の有無を確認します。徐脈を引き起こすことが判明している併用薬が見つかり、投与を中断または投与量を調整した場合、症候性徐脈の消失後にALUNBRIG投与を同じ用量にて再開します。徐脈を引き起こす併用薬が見つからなかった場合、症候性徐脈が消失してからALUNBRIGの用量を削減します。生命を脅かす徐脈の場合、その要因となっている併用薬が特定されなければ、ALUNBRIGの投与を中止します。
視覚障害：ALTAで、かすみ目、複視、視力低下を含む視覚障害をもたらす有害反応がALUNBRIG治療を受けた患者で報告されており、
割合は90 mg投与群で7.3%、90→180 mg投与群で10%となっています。90→180
mg投与群でグレード3の黄斑浮腫と白内障がそれぞれ患者1人で発現しています。何らかの視覚症状が現れたら報告するよう患者に助言します。重症度がグレード2以上の視覚症状が新規発現または悪化した患者では、ALUNBRIG投与を保留して眼科的評価を行います。グレード2ないしグレード3の視覚障害がグレード1の重症度またはベースラインまで回復した後、削減した用量にてALUNBRIG投与を再開します。グレード4の視覚障害の場合はALUNBRIG治療を永久的に中止します。
クレアチンホスホキナーゼ（CPK）上昇：ALTAで、クレアチンホスホキナーゼ（CPK）上昇がALUNBRIG投与を受けた患者で発現しており、割合は90
mg投与群で27%、90 mg→180 mg投与群で48%となっています。グレード3～4のCPK上昇の発現率は、90
mg投与群で2.8%、90→180 mg投与群で12%でした。CPK上昇による減量が90 mg投与群の1.8%、90→180
mg投与群の4.5%で行われました。原因不明の何らかの筋痛、圧痛、脱力を経験した場合は報告するよう患者に助言します。ALUNBRIG治療期間中はCPK値をモニタリングします。グレード3またはグレード4のCPK上昇の場合はALUNBRIG投与を保留します。CPK上昇が消失するかグレード1ないしベースラインまで回復した後、同じ用量または削減した用量にてALUNBRIG投与を再開します。
膵酵素の上昇：ALTAで、アミラーゼの上昇が 90 mg投与群の患者の27%、90→180
mg投与群の患者の39%で発現しています。リパーゼの上昇が90 mg投与群の患者の21%、90→180
mg投与群の患者の45%で発現しています。グレード3ないし4のアミラーゼ上昇が90 mg投与群の患者の3.7%、90→180
mg投与群の患者の2.7%で発現しています。グレード3ないし4のリパーゼ上昇が90 mg投与群の患者の4.6%、90→180
mg投与群の患者の5.5%で発現しています。ALUNBRIG治療期間中はリパーゼとアミラーゼをモニタリングします。グレード3ないし4の膵酵素上昇の場合はALUNBRIG投与を保留します。膵酵素上昇が消失するかグレード1ないしベースラインまで回復した後、同じ用量または削減した用量にてALUNBRIG投与を再開します。
高血糖症：ALTAで、ALUNBRIGの投与を受けた患者の43%が高血糖症の新規発現または悪化を経験しました。ラボ検査による空腹時血清グルコース値の評価に基づくグレード3の高血糖症が患者の3.7%で発現しています。ベースラインで糖尿病または耐糖能異常を患っていた患者20人中2人（10%）がALUNBRIG投与期間中にインスリンの投与開始を必要としました。ALUNBRIGの投与開始に先立ち空腹時血清グルコース値の評価を行い、その後は定期的にモニタリングします。必要に応じ血糖降下薬の投与を開始するか投与量を最適化します。最適な医療管理によって高血糖の適切なコントロールが達成できない場合、高血糖の適切なコントロールが達成できるまでALUNBRIGの投与を保留し、ALUNBRIGの投与量削減か永久的中止を検討します。
胚・胎児毒性：動物における作用機序と知見に基づけば、ALUNBRIGは妊婦に投与した場合、胎児に害を及ぼす可能性があります。妊婦でのALUNBRIGの使用に関する臨床データはありません。妊婦に対しては胎児への潜在的リスクについて助言します。妊娠する可能性のある女性には、ALUNBRIG治療期間中および最後の投与後少なくとも4カ月間は有効な非ホルモン性避妊薬を使用するよう助言します。妊娠する可能性のある女性パートナーを持つ男性には、治療期間中およびALUNBRIGの最後の投与後少なくとも3カ月間は有効な避妊法を用いるよう助言します。
有害反応
重篤有害反応が90 mg投与群の患者の38%、90→180
mg投与群の患者の40%で発現しています。最も多く発現した重篤有害反応は肺炎（全体で 5.5%、90 mg投与群で3.7%、90→180
mg投与群で7.3%）とILD／肺臓炎（全体で4.6%、90 mg投与群で1.8%、90→180
mg投与群で7.3%）でした。致死性の有害反応が患者の3.7%で発現し、その内訳は肺炎（患者2人）、突然死、呼吸困難、呼吸不全、肺塞栓症、細菌性髄膜炎、尿路性敗血症（それぞれ患者1人）でした。
90 mg投与群で最も多く発現した有害反応（25%以上）は悪心（33%）、疲労（29%）、頭痛（28%）、呼吸困難（27%）で、90→180
mg投与群では悪心（40%）、下痢（38%）、疲労（36%）、咳（34%）、頭痛（27%）でした。
薬物相互作用
CYP3A阻害剤：強力なCYP3A阻害剤とALUNBRIGの併用は避けます。グレープフルーツおよびグレープフルーツジュースもブリガチニブの血漿濃度を上昇させる可能性があるため避けます。強力なCYP3A阻害剤の併用が避けられない場合は、ALUNBRIGの投与量を削減します。
CYP3A誘導剤：強力なCYP3A誘導剤とALUNBRIGの併用は避けます。
CYP3A基質：ホルモン性避妊薬を含むCYP3A基質とALUNBRIGの併用は、CYP3A基質の濃度低下と効果消失をもたらす場合があります。
特定集団における使用
妊婦：ALUNBRIGは胎児に害を与える可能性があります。妊娠する可能性がある女性には胎児への潜在的リスクについて助言します。
授乳婦：授乳中の女性にはALUNBRIG治療期間中と最後の投与後1週間は授乳を行わないよう助言します。
生殖能力を持つ男女：
避妊法：妊娠する可能性のある女性には、ALUNBRIG治療期間中および最後の投与後少なくとも4カ月間は有効な非ホルモン性避妊薬を使用するよう助言します。妊娠する可能性のある女性パートナーを持つ男性には、治療期間中およびALUNBRIGの最後の投与後少なくとも3カ月間は有効な避妊法を用いるよう助言します。
不妊：ALUNBRIGは男性の生殖能力を低減させる可能性があります。
小児への使用：小児患者でのALUNBRIGの安全性と有効性は確立していません。
高齢患者への使用：ALUNBRIGの臨床研究では、高齢患者における効果が若年患者の場合と異なるかどうかを判断するのに十分な人数の65歳以上の患者が対象となっていません。ALTAに参加した患者222人のうち、19.4%が65～74歳で、4.1%が75歳以上でした。65歳以上の患者と若年患者との間で、安全性または有効性について、臨床的に意義のある差異は観察されていません。
肝障害・腎障害：軽度の肝障害または軽度から中等度の腎障害を持つ患者の場合、投与量の調整は推奨されていません。中等度から重度の肝障害または重度の腎障害を持つ患者に対するALUNBRIGの安全性については研究されていません。
ALUNBRIGの完全な処方情報についてはwww.ALUNBRIG.comをご覧ください。
武田薬品について
武田薬品工業株式会社は研究開発を駆使する世界的製薬企業として、科学の成果を生活に変革をもたらす医薬品に橋渡しすることで、患者の健康を改善して患者に明るい未来をもたらすことに真剣な努力を傾けています。武田薬品はその研究活動をオンコロジー、消化器系疾患、中枢神経系の各治療領域とワクチンに集中させています。武田薬品は革新の最前線に位置するため、研究開発を自社内および提携先との共同で実施しています。特にオンコロジー、消化器系の疾患における革新的な新製品と、新興市場におけるプレゼンスが、武田薬品の成長を加速させています。武田薬品の3万人以上の従業員は、70カ国以上でヘルスケア分野の提携先と協力しながら、患者の生活の質を向上させることに懸命の努力で取り組んでいます。詳細情報についてはhttp：//www.takeda.com/newsをご覧ください。
武田薬品の詳細情報については当社ウェブサイト（www.takeda.com）を、武田薬品工業株式会社のグローバルオンコロジービジネスユニットのブランドであるTakeda
Oncologyの詳細情報については本ブランドのウェブサイト（www.takedaoncology.com）をご覧ください。
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