米国で実施された 202 試験（ClinicalTrials.gov identifier NCT02322021）は、アミロイド PET でアミロイドの脳内蓄積が確認されている、アルツハイマー病（AD）に伴う軽度認知障害および軽度から中等度の AD 患者様を対象とした、18 カ月間投与の多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較、無作為化臨床第II相試験です。患者様 70 人が elenbecestat（5 mg、15 mg、50 mg/日）、プラセボの合計 4 投与群に割付られました。Elenbecestat 5 mg および 15 mg 投与群の半数以上の患者様は試験期間中に 50 mg 投与群に移行しました。それら患者様における、50 mg の投与期間は 3 カ月以上です。これら 50 mg 群に移行した患者様と、当初より 50 mg に割り付けされた患者様を合わせて、全 50 mg 投与群として解析を行い、その患者様数は 38人でした。本試験では、主要な安全性評価項目に加え、探索評価項目として、投与 18 カ月時点におけるアミロイド PET による脳内アミロイドの蓄積量および臨床症状について評価しました。
本試験の主要評価項目としては、elenbecestat の投与 18 カ月間を通じての安全性および忍容性を評価しました。有害事象の発現率は、elenbecestat 投与群とプラセボ投与群で同様であり、また有害事象については、用量依存性は確認されませんでした。elenbecestat 投与群において、頻度が高かった有害事象（上位 6 つ）は、上気道感染、悪夢、接触性皮膚炎、頭痛、下痢、転倒でした。なお、本試験において、肝毒性に繋がる副作用の報告はありませんでした。
本試験では、投与 18 カ月時点におけるアミロイド PET による脳内アミロイドの蓄積について、PET トレーサーとして florbetaben を用いて、脳内アミロイド蓄積量を Standard Uptake Value Ratio（SUVｒ）にて定量評価したところ（28 人）、全 50mg 投与群ではプラセボ投与群に対し、SUVｒ値を 0.104 低下し、統計学的に有意な脳内アミロイド蓄積量の減少が認められました（p=0.011）。また、別の PET トレーサーである florbetapir を用いた評価においても（7人）、全50 mg投与群ではプラセボ群に対し、統計的に有意な脳内アミロイド蓄積量の減少（SUVr 値 0.227 低下）が認められました（p=0.024）。
臨床症状に対する有効性評価については、CDR-SB（Clinical Dementia Rating Sum of Boxes）スケールを用いました。18 カ月時点における、ベースラインからの CDR-SB スコアの変化量について、elenbecestat全 50 mg 投与群（29 人）でのスコアの悪化は 1.1 であったのに対し、プラセボ投与群（12 人）でのスコアの悪化は 1.6 であり、両群間のスコア差は 0.5 となり、全 50mg 投与群はプラセボ群の悪化を 31％抑制し、臨床的に重要と考えうる悪化の抑制が観察されました。
また、ADNI データのアミロイド PET SUVｒ値と CDR-SB 変化量の解析から得た情報をもとに、本試験において特定した病勢進行速度がより高いと予測される PET SUVr のベースライン値 1.4－1.9 の範囲の患者様を対象として部分集団解析を行ったところ、全 50mg 投与群（10 人）はプラセボ群（5 人）に対し、18 カ月時点における CDR-SB スコアの変化を 72％抑制しました。本試験における臨床症状の評価に関しては、プラセボに対する統計学的有意差を検討するための検出力はありませんでしたが、elenbecestat が軽度認知障害および軽度から中等度の AD 患者様の認知機能の悪化を抑制することが示唆されました。
Elenbecestat はエーザイが創製し、2014 年 3 月からエーザイとバイオジェンが共同開発を進めています。両社は、現在、elenbecestat について早期アルツハイマー病を対象とした 2 つのグローバル臨床第III相試験（MISSION AD1/2）を実施中です。
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概要：エーザイ株式会社
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