筑波大・EAファーマ・エーザイ、炎症性腸疾患の治療に有用な新規抗炎症メカニズムを解明
- 2018年05月25日 16:00:00
- テクノロジー
- JCN Newswire
IBDは、腸管に原因不明の炎症を繰り返す難病の総称であり、潰瘍性大腸炎 (UC)とクローン病 (CD)に大別されます。本共同研究グループは、UCの大腸病変部位において、白血球の接着・浸潤に関与する「CRTとITGA4の相互作用」が増加すること、そして培養細胞を用いた検討から、このタンパク質間相互作用をER-464195-01が抑制することを見出しました。また、IBDモデルマウスへのER-464195-01の経口投与により、病変部位への白血球浸潤が抑制され、抗炎症作用が発揮されることを確認しました。加えて、IBDモデルマウスの大腸組織を用いたトランスクリプトーム解析注4)から、「正常−炎症−改善」の過程にプログラミングされる遺伝情報を明らかにしました。
近年、IBD患者数が増加の一途を辿る中、新規作用メカニズムを有し、有効性と服薬コンプライアンスに優れる経口投与可能な治療薬が求められています。この点において本共同研究成果は、新たなIBD治療方法の提供につながることが期待されます。
本研究成果は、2018年5月17日付「Nature Communications」電子版にて公開されました。
* 本研究は、国立研究開発法人科学技術振興機構(JST)が助成する産学共同実用化開発事業(NexTEP)・「低分子化合物とバイオマーカーを用いた炎症性腸疾患の治療」(研究代表者:深水昭吉、研究期間:平成26~32年度)によって実施されています。
https://www.jst.go.jp/jitsuyoka/topics/saitaku_201403.html
研究の背景
IBDは、大腸や小腸の粘膜に慢性的な炎症が起こる原因不明の疾患の総称であり、寛解と再燃を繰り返しながら長期間炎症が続くことで、大腸癌の原因にもなります(参考図1)。難病情報センター(http://www.nanbyou.or.jp)の平成25年度の調査では、若年者(20〜30代)が最も高発病率を示し、とりわけ、UCは166,060人、CDは39,799人と、難病の中でも患者数が多い疾患として報告されています。現在のところ、IBDの病変部位に種々の白血球の浸潤が認められていることに加え、接着分子であるITGA4が強く発現していることから、その治療には、白血球除去療法やITGA4に対する抗体治療薬が使用されています。しかしながら、IBD患者数は年々増加しており、服薬コンプライアンスと有効性に優れる低分子治療薬の開発が望まれています。
エーザイとEAファーマは、新たなIBD治療薬として、インテグリンの活性化阻害作用を有する低分子化合物E6007を開発中であり(参考文献1)、本共同研究グループは、このE6007の類縁体(ER-464195-01)を用い、筑波大学が開発した、タンパク質間の相互作用を可視化する技術(バイオマーカー)を活用して、抗炎症作用が発現するメカニズムの解明を試みました。
研究内容と成果
分子シャペロン注5)であるCRTは、インテグリンサブユニットと結合して細胞接着を促進します (参考文献2)。本共同研究グループは、UC患者の大腸組織とタンパク質間相互作用を検出するバイオマーカーを用いて、CRTとITGA4の相互作用を調べた結果、正常部位に比べて病変部位ではこの相互作用が有意に上昇していることを見出しました。そこで、CRTとITGA4の相互作用を遮断することにより、白血球細胞の活性化を抑制できるという仮説のもと、化合物ライブラリー(エーザイ)を用いたスクリーニング解析を行いました。その結果、CRTに結合し、ITGA4との相互作用を阻害することで、白血球接着を抑制する低分子化合物ER-464195-01を同定しました(参考図2)。
この化合物を予防的に経口投与したマウスでは、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘導性大腸炎に対して顕著な抗炎症効果を示すことに加え、RNAシークエンシング法による全転写物の網羅的解析から、炎症性サイトカインや炎症応答性シグナル因子の発現が有意に抑えられていることが明らかになりました。さらに、DSS誘導性大腸炎を起こしたマウスにER-464195-01を投与したところ、興味深いことに、粘膜細胞や粘膜バリアの障害注6)や炎症性細胞の浸潤が大きく改善されました。本共同研究を通じて解明された抗炎症作用メカニズムは、IBD治療の新たな選択肢の提供につながると期待されます。
今後の展開
本共同研究により解明された抗炎症効果を有する低分子化合物ER-464195-01は、現在治験中のE6007の類縁体であり、E6007も同様の作用メカニズムを有すると考えられます。これにより、E6007の価値向上と開発の加速化が期待されます。
本リリースの詳細は下記をご参照ください。
https://www.eisai.co.jp/news/2018/news201840.html
概要:エーザイ株式会社
詳細は www.eisai.co.jp をご覧ください。
Copyright 2018 JCN Newswire. All rights reserved. www.jcnnewswire.com
42歳2児ママタレ、露出強めチューブトップ姿公開に「悩殺!」「ズルい」「刺激が…」絶句
【広島】大瀬良大地ノーノー舞台裏 新井貴浩監督はベンチでしゃべらず「今日は彼と話してない」
学校健診で医師が下着の中のぞく 町教委が謝罪 群馬・みなかみ
全身整形総額6000万円29歳タレント激白「今後美容整形しない予定」
【阪神】佐藤輝明が24日ぶり1軍復帰で躍動 岡田監督から「起爆剤となってくれ」奮起
【阪神】岡田監督「久しぶりにいい勝ち方」打球直撃の伊藤将は「ほんと紙一重で良かった」
【ロッテ】今季ワースト4失策で守備でも流れを作れず、吉井監督「しっかり本人たちが確認して」
【ヤクルト】今季初の5連勝逃す 延長11回日本ハムに決勝点献上…高津監督悔しさ
飛行機の「早割」とは いつからいつまで購入できる?を航空会社別に解説
何があった!?「エアコン」が想定外の壊れ具合!投稿者に話を聞いた
何があった!?「エアコン」が想定外の壊れ具合!投稿者に話を聞いた
深田えいみ、ビキニ姿で「じゃーん!Jカップ」報告に「成長中」「まジェーっすか」「重そう」
歌手の門倉有希さん 乳がんのため死去、50歳「6月6日に永眠」所属事務所が発表
橋本環奈すぎと話題呼んだアイドル中川心、動画披露し「無加工でこれはやっぱり本物」と反響の声
柏原崇(45)現在を調べてみた結果、相変わらずかっこよすぎた!
元「うたのお兄さん」横山だいすけ「NHK出入り禁止になる」 濱家の直球質問にオロオロ
玉置浩二の妻、青田典子(53)の現在がとんでもない事になっていると話題に
眞鍋かをりさん、ワイドナショーでド正論を言っただけでマスコミにまで炎上させられる異常事態
水原一平被告がウーバーイーツの配達員に、NYポストが写真公開 食品や日用品を配達
大谷翔平、“怪物”スキーンズから5試合ぶり15号、得意の6月1本目がPNCパークでの初本塁打
何があった!?「エアコン」が想定外の壊れ具合!投稿者に話を聞いた
柏原崇(45)現在を調べてみた結果、相変わらずかっこよすぎた!
玉置浩二の妻、青田典子(53)の現在がとんでもない事になっていると話題に
ユーチューバーもこう氏、元彼女・成海瑠奈について赤裸々告白
元めちゃイケメンバーの三中元克(32)現在は何をしているのか調べてみた!
ガーシーが綾野剛のLINE公開でネット騒然「ショック」「すごいエンタメ」
TikTokを賑わす「フエラムネごめんなサイダー味」がセブンイレブンで再販!じゅるるマスカットも買うなら今!
小倉優子、不自然な“二重ライン”にネット騒然「やっぱり整形?」
岡本夏生(56)、1600日ぶりにブログを更新した現在が衝撃
YouTuberジュキヤの動画企画が大炎上「普通に痴漢」「気持ち悪すぎ」
42歳2児ママタレ、露出強めチューブトップ姿公開に「悩殺!」「ズルい」「刺激が…」絶句
【広島】大瀬良大地ノーノー舞台裏 新井貴浩監督はベンチでしゃべらず「今日は彼と話してない」
学校健診で医師が下着の中のぞく 町教委が謝罪 群馬・みなかみ
全身整形総額6000万円29歳タレント激白「今後美容整形しない予定」
【阪神】佐藤輝明が24日ぶり1軍復帰で躍動 岡田監督から「起爆剤となってくれ」奮起
【阪神】岡田監督「久しぶりにいい勝ち方」打球直撃の伊藤将は「ほんと紙一重で良かった」
【ロッテ】今季ワースト4失策で守備でも流れを作れず、吉井監督「しっかり本人たちが確認して」
【ヤクルト】今季初の5連勝逃す 延長11回日本ハムに決勝点献上…高津監督悔しさ
飛行機の「早割」とは いつからいつまで購入できる?を航空会社別に解説
何があった!?「エアコン」が想定外の壊れ具合!投稿者に話を聞いた