ペニシリンを作る酵素が「材料の握り直し」をしている姿が捉えられた

イギリスのオックスフォード大学で行われた研究によって、ペニシリン類の骨組みを作る酵素の中で、中心の鉄がつかんでいた材料をいったん手放し、四角い輪ができたところで握り直す、持ち替えのような動きをしていたことが示されました。

研究チームは、酸素を当ててからの時間を変えながら、ごく短く光る強力なX線で酵素を写し、大学の発表が「分子の動画」と呼ぶコマ送りに並べました。

材料の硫黄が途中で鉄から離れていたことは、論文自身が「予想外」と書いている発見です。

握り直したときの材料は、四角い輪が1つだけできて、五角形の輪はまだ閉じていない途中の姿でした。

いったいなぜ、酵素の中で材料はいったん手放され、また握り直されるのでしょうか。

（※今回はやや難しい話なので解説図をメインにして、図だけを追っても読めるようにしました）

研究内容の詳細は2026年10月9日に『Nature Catalysis』にて発表されました。

ペニシリンの四角い輪は、たった1つの鉄が作っている

ペニシリンを作る酵素が「材料の握り直し」をしている姿が捉えられた / Credit:Canva

ペニシリンやセファロスポリンなど、同じ骨組みを持つ仲間の薬は、世界で毎年使われる抗生物質の投与の半分以上を占めています。その効き目のもとになっているのが、原子4つでできた四角い輪(βラクタム環)です。

ペニシリン類の骨組みを作る酵素は、鎖の形の材料を閉じて、2つの輪にします / 2つの輪を作る酵素 / 左の鎖が材料、右がこの酵素の働きでできる分子です。右の分子(イソペニシリンN)は、原子4つの四角い輪と五角形の輪がくっついた、ペニシリン類に共通の骨組みを持ちます。黄色の玉は硫黄で、以後の図でも同じ色で示します。 / Credit: 川勝康弘

この輪を作っているのは、イソペニシリンN合成酵素(IPNS)という酵素です。

ペニシリン類の骨組みを作るこの酵素は、3つのアミノ酸がつながった鎖の形の材料を、四角い輪と五角形の輪がくっついた分子に変えます。

酵素は真ん中の鉄1つで、材料を硫黄の所でつかんでいます / 鉄につかまる材料 / 灰色の形が酵素、中心の茶色の玉が鉄です。材料(青灰の鎖)は黄色の硫黄の所で鉄につながっています(太い実線)。酸素の無い状態で作った結晶をX線で写した、これまでの研究で分かっていた姿です。以降の図でも、太い実線は鉄と硫黄がつながっていることを表します。 / Credit: 川勝康弘

この四角い輪は、原子4つで角を作るために形に無理があり、ひずんでいます。

大学の発表によれば、鎖の形の材料から2つの輪を作るこの酵素の反応は、ふつうの化学の触媒ではまだ再現できていません。

その無理のある輪ともう1つの輪を、酵素がどんな段取りで1つずつ閉じているのかが、この研究の的でした。

酸素が来ると水素を2回引きはがして、四角、五角形の順に輪を閉じると考えられてきました / これまでに考えられてきた順番 / 上の段を左から右へ読みます。下の茶色の鉄は1つで、酸素を使って水素を引きはがします。灰色の水素は1回目、緑の水素は2回目に引きはがされる水素です。四角い輪、五角形の輪の順に閉じるというのは、これまでの研究で提案されてきた筋道で、実際の途中の段階はもっと細かく分かれています。 / Credit: 川勝康弘

その段取りの中心にいるのが、酵素のくぼみの真ん中にある鉄です。

酸素の無い状態で育てた結晶にX線を当てたこれまでの研究から、材料は硫黄の部分でこの鉄につかまっていると分かっていました。

鉄はこの1つだけです。

酸素が来ると、鉄にくっついたその酸素が材料から水素を2回引きはがし、四角い輪、五角形の輪の順に閉じると考えられてきました。

水素の引きはがしは輪を閉じるための下準備で、2回とも、エネルギーの要る難しい段階です。

思い浮かぶのは、1つの鉄が材料をしっかり握ったまま、2つの輪を続けて閉じていく絵です。

酵素は材料をがっちりつかんで離さない、という感覚にも、その絵はよく合います。

ところが、途中でできる分子はすぐ次へ進んでしまうため、どんな形で鉄とつながっているのかは見えていませんでした。

ふつうのX線による結晶の撮影で得られるのは止まった姿で、時間を追って途中の姿を写し取ることはできなかったからです。

そこで研究チームは、2つの輪ができる途中の姿を時点ごとに写し取り、材料の形と鉄とのつながりを調べました。

材料が最後まで握られたままなのか、途中で持ち替えのような動きが起きるのかは、その写真に表れるはずです。

酵素の鉄は、四角い輪を作る途中で材料をいったん手放していた

論文の図2｜Figure 2. Time-resolved structural snapshots of IPNS catalysis by tr-SFX.(i) Refined 2Fo–Fc electron density maps (1.0 σ contour level, carved around substrate/intermediate/product/O2) and (ii) active-site views for IPNS:Fe:ACdV (PDB: 8PY6;/ 論文の図2｜Figure 2. Time-resolved structural snapshots of IPNS catalysis by tr-SFX.(i) Refined 2Fo–Fc electron density maps (1.0 σ contour level, carved around substrate/intermediate/product/O2) and (ii) active-site views for IPNS:Fe:ACdV (PDB: 8PY6;/ Credit: Rabe et al., Nature Catalysis (2026)（CC BY 4.0）

酵素の小さな結晶を酸素にさらし、何秒後かを変えながら強力なX線で写しました / 時点ごとに写す仕掛け / 左から右へ読みます。液滴に入った酵素の小さな結晶(針の形、長さ約80マイクロメートル)が、酸素を流した部屋(酸素100%)に入ります。すると酸素が結晶にしみこみ、反応が始まります。その先で、ごく短く光る強力なX線(X線自由電子レーザー。米国と韓国の施設)を当てて写します。テープの速さを変えると、部屋に入ってから写すまでが1・2・3・4・6・8・10秒になります。室温で、酵素だけを使った実験です。 / Credit: 川勝康弘

鉄はいつ材料を放し、いつ握り直すのか。

答えを得るためにまず要るのは、反応の途中を時点ごとに写す仕掛けでした。

2回目に引きはがす水素を重い水素に替え、五角形の輪ができるのを遅らせました / 次の段階にブレーキ / 上下の段を見比べます。違うのは緑の水素だけで、下の段はそれを重い水素(重水素)に替えた材料です。重い水素は引きはがしにくく、溶液での研究では、この段階が約30倍遅くなることが知られていました。研究チームは、これで四角い輪だけの分子がたまると考えました。上の段は比べるための模式で、ふつうの水素の材料では今回の時点ごとの撮影をしていません。 / Credit: 川勝康弘

研究チームは、酵素の小さな結晶を酸素にさらし、何秒後かを変えながら強力なX線で写しました。

酸素の無い状態で育てた針の形の結晶を含む液滴を動くテープに載せ、酸素を流した部屋を通したあとで、ごく短く光る強力なX線(X線自由電子レーザー)を当てる仕掛けです。

テープの速さを変えると、酸素に触れてから写すまでの時間が1秒から10秒まで変わり、その時点の原子の並びが分かります。

各時点のコマは、たくさんの結晶を写してまとめた物で、反応が進んだ分子とまだの分子が混ざっています / コマ送りの読み方 / 3つのコマは、酸素に触れてから3秒後・4秒後・8秒後のものです。どのコマも、その時点のたくさんの結晶をX線で写したデータをまとめて、原子の並びを割り出しています(針の本数は「たくさん」を表す印で、実際の数ではありません)。下の横棒は、割り出した姿に研究チームが当てはめた割合で、薄い色が1つ手前の姿、濃い色が新しい姿です。大学の発表は、このコマ送りを「分子の動画」と呼んでいます。 / Credit: 川勝康弘

さらに、2回目に引きはがす水素を重い水素に替え、五角形の輪ができるのを遅らせました。

重い水素は引きはがしにくいので、その先へ進む足取りが鈍り、四角い輪だけができた途中の分子が結晶の中にたまります。

言ってみれば、見たい場面の「次」にブレーキをかけたのです。

反応前から四角い輪ができるまでの間、鉄と硫黄がどうなるかを調べました / 確かめたいこと / 左から右へ、反応前、その間、四角い輪だけができた姿の順です。左は酸素の無い結晶の写真で分かっていた姿、右はこれまでの研究で提案されていた姿です。四角い輪だけができた途中の分子は、よく似た別の材料では以前にも写されていました。真ん中の「？」が、今回のコマ送りで新しく調べた所です。 / Credit: 川勝康弘

各時点のコマは、たくさんの結晶を写してまとめた物で、反応の途中では進み具合の違う分子が混ざっています。

大学の発表がいう「分子の動画」は、1つの分子を追い続けて撮った映像という意味ではありません。

時点ごとに別の結晶の粒を写した写真を、時間の順に並べたコマ送りです。

鉄と硫黄の間の長さを測れば、つかんでいるかどうかが分かります / つかんでいるかの見分け方 / 左右を見比べます。太い実線は鉄と硫黄がつながっている状態、点線とすき間は離れている状態です。X線の写真から原子の位置を読み取り、鉄と硫黄の間の長さを測ります。反応前は約2.3Åでした。右の開き方は見分け方を示す一例です。 / Credit: 川勝康弘

調べたのは、反応前から四角い輪ができるまでの間に、鉄と硫黄がどうなるかです。

反応前に鉄が硫黄をつかんでいることは分かっていて、四角い輪ができた姿でも鉄につながると考えられており、見えていないのはその間でした。

もし鉄が材料を握りっぱなしなら、途中のどのコマでも鉄と硫黄はつながったままのはずです。

ペニシリン類の骨組みを作る酵素の鉄は、硫黄を手放し、四角い輪ができるとつかみ直していました / 手放して、つかみ直す / 左から右へ、酸素に触れてから1〜2秒後、3〜6秒後、8〜10秒後のコマです。各コマには、その時点で新しく現れた姿を描きました。実際のコマには1つ手前の姿も混ざっています。太い実線は鉄と硫黄のつながり、点線とすき間は離れていることを表します(1Åは1千万分の1ミリ)。8〜10秒後の四角い輪の分子は、よく似た別の材料で以前に得られた構造とよく一致しました。秒数は、結晶の中で重い水素により反応を遅らせた条件での時間です。 / Credit: 川勝康弘

鉄と硫黄の間の長さを測れば、つかんでいるかどうかが分かります。

結晶にX線を当てると、原子のある場所が電子の濃さの地図として浮かび上がり、原子どうしの間の長さを読み取れるからです。

つながっているあいだは短く、放せば大きく開くので、コマを順に追えば、鉄が手を離した時点が長さに現れます。

ペニシリン類の骨組みを作る酵素の中で、鉄は途中で材料の硫黄を手放し、四角い輪ができるとつかみ直していました。

はじめの1、2秒のコマでは、酸素が鉄にくっついた姿が写り、硫黄はまだ鉄につながっていました。

ところが3秒から6秒のコマでは、鉄と硫黄の間が2倍近くまで開き、つながりが切れていました。

このとき材料は、硫黄の隣の炭素から水素が1つ抜けた形(チオアルデヒド)になっていました。

論文は、この段階で硫黄が鉄につながらないことを「予想外」と書いています。

8秒と10秒のコマでは、鉄と硫黄がつながり直していて、そこに当てはまったのは、四角い輪だけができた途中の分子でした。

この姿は、よく似た別の材料で以前に得られていた構造とよく一致しました。

鉄が出すX線の色あいは、鉄が電子をいくつ抱えているかでわずかに変わります。

同じ頃にその色あいを測ると、鉄の少なくとも一部が、はじめより電子を手放した反応しやすい状態になっていたと読み取れました。

24時間まで酸素にさらした結晶では、2つの輪を持つ分子(イソペニシリンN)ができあがっていました。

つまり鉄は、四角い輪ができる前に材料を放し、輪ができたところで握り直していたということです。

握ったまま2つの輪を続けて閉じるという絵は、ここで崩れました。

持ち替えのような動きは、1つ目の輪を閉じるあいだに挟まっていたのです。

では、材料を手放してから握り直すまでの間に、酵素の中では何が起きていて、それが2つ目の輪にどうつながるのでしょうか。

持ち替えの間に、次に切る場所が鉄の正面へ向け直されていた

論文の図4｜Figure 4. Importance of the Fe-bound water chain in IPNS catalysis.a, Different outcomes of IPNSWT and IPNSN252D catalysis showing the impact of the negatively charged D252 side chain on the role of W2 at the MCI stage, resulting in the release of the shunt product 1. / 論文の図4｜Figure 4. Importance of the Fe-bound water chain in IPNS catalysis.a, Different outcomes of IPNSWT and IPNSN252D catalysis showing the impact of the negatively charged D252 side chain on the role of W2 at the MCI stage, resulting in the release of the shunt product 1. / Credit: Rabe et al., Nature Catalysis (2026)（CC BY 4.0）

材料が鉄を離れ、四角い輪とともに戻ってくるまでの間、酵素は何をしていたのか。

手がかりは、材料の端にあるバリンという部分の水素の向きでした。

この水素は、最後に、反応しやすくなった鉄の側から引きはがされて、五角形の輪を閉じるきっかけになるものです。

つかみ直した後、2回目に引きはがす水素が鉄のほうを向いていました / 次の水素の向き / 左が酸素に触れる前、右が8〜10秒後です。緑の玉は、2つ目の輪(五角形)を閉じるために鉄の側から引きはがされる水素(材料のバリンという部分の水素)です。右では、鉄に結びついた酸素の近くへ向いていました。図は向きの違いを示す模式で、原子の大きさや角度は実物どおりではありません。 / Credit: 川勝康弘

酸素を当てる前、この水素は鉄と反対の方を向いていました。

鉄の側から引きはがすには、向きが合っていません。

鉄がつかみ直すと材料の揺れが収まり、2回目に引きはがす水素の向きが定まったとみられます / 揺れが収まる / 左から右へ読みます。ぼかした形は、揺れが大きくて写真に形がはっきり写らなかった部分です。右では同じ部分がくっきり写り、緑の水素が鉄の方を向いていました。鉄につながったことで材料が動きにくくなったというのは研究チームの解釈で、鉄から離れることが向きを変えるのに欠かせないかどうかは確かめられていません。 / Credit: 川勝康弘

つかみ直した後、2回目に引きはがす水素が鉄のほうを向いていました。

硫黄が鉄から離れていたあいだ、バリンの部分は電子の濃さの地図に形が写らないほど揺れていました。

四角い輪ができて硫黄が鉄につながり直したあとは、その揺れが収まり、水素がちょうど鉄の方を向いていたのです。

鉄が1つだけの酵素は、持ち替えのような動きを挟んで2つの輪を作っていました / 持ち替えのような手順 / 上の段がたとえ、下の段が本物です。左から右へ順に読み、太い枠の列が今回新しく見えた所です。たとえは順番を伝えるためのもので、職人の手や刃が酵素のどの部品に当たるかを示すものではありません。つかみ直しが向きをそろえるという結びつけは研究チームの解釈です。 / Credit: 川勝康弘

研究チームは、鉄とつながったことで材料が動きにくくなり、2回目に引きはがす水素の向きが定まったと説明しています。

計算でも、四角い輪が閉じる前に、バリンの部分と近くの水分子の向きを組み替える必要があるという結果が出ました。

つまりこの酵素は、たった1つの鉄で2つの輪を閉じるあいだに、持ち替えのような動きで材料を握り直し、次に切る場所を鉄の正面へ向け直していたということです。

手が1本しかない職人が、1つ目の加工を終えたところで材料を握り直し、次に削る面を刃の前へ向けるような段取りで、握りっぱなしの一発勝負ではありませんでした。

この持ち替えには、脇役がいました。

鉄にくっついた水の分子が、四角い輪が閉じるときに材料から離れる水素の受け渡しを中継しているらしいのです。

もし材料が自分で水素を鉄の上の酸素へ直接渡せるなら、鉄のそばの水を遠ざけても輪はできるはずです。

ところが、鉄をつかむ部品を1つ取り替えて、その水を鉄から遠ざけた酵素では、2つの輪を持つ分子はできず、途中の分子が形を変えた物がたまりました。

計算でも、材料が直接水素を渡す道筋はうまく進まず、水を経由する道筋のほうが支持されました。

水が受け渡し役を担うという考えは、こうして強い間接証拠に支えられました。

論文の責任著者の一人で、オックスフォード大学の化学教授であるクリストファー・スコフィールド氏は、「結果は、ペニシリンの輪をつくる反応を制御するうえで水分子が大切であることを示しており、私たちは今、IPNSに近いヒトの多くの酵素でもこの点を調べています」と述べています。

写ったのは、結晶の中で重い水素により遅らせた反応の姿です / 写した範囲 / 左が今回の実験の条件、右が今回は調べていないことです。結晶の中では分子が動ける範囲が限られ、できた分子も外へ出られません。部品を1つ変えた酵素では、結晶の中と溶液の中で結果が違う例もありました。 / Credit: 川勝康弘

ただし、水が水素を受け渡す瞬間を撮影したという意味ではありません。

写っているのはその前後の場面で、あいだの出来事は、部品を1か所変えた酵素の実験と計算から推し量ったものです。

写ったのは、結晶の中で重い水素により遅らせた反応の姿です。

1秒から10秒という時間は、自然の条件で途中の分子がとどまる時間ではありません。

水の受け渡しに関わる部品を別の場所で変えた酵素の1つは、結晶の中では2つの輪を作ったのに溶液では作らず、結晶と溶液で動き方が違う可能性も残っています。

それでも、本来の材料が反応する途中で、硫黄が鉄を離れ、四角い輪とともに握り直される様子を、原子の並びとして時点ごとに捉えたことに変わりはありません。

そのあいだに、次の切り口が鉄の正面へ向け直されることも示されました。

1945年にオックスフォードのドロシー・ホジキンがX線で写し取ったのは、できあがったペニシリンの形でした。

今回の連続写真は、その形を作る酵素の手つき、つまり持ち替えのような動きを、結晶の中の姿としてコマ送りで書き足したことになります。

専門家向けの補足

2016年の分光研究は、最初の炭素―水素結合を切る鉄をFe(III)―スーパーオキソ、次の結合を切る鉄をFe(IV)―オキソとして同定していました。

今回の研究は、その反応性を基質の形と結び付けています。

とくに重要なのは、基質由来の硫黄が鉄から離れても酵素内部には中間体が保持され、四角いβラクタム環の形成に伴って鉄との結合が戻るという順序です。

この区別は「持ち替え」の意味を明確にします。

鉄―硫黄結合の切断は、基質が酵素の外へ放出されたことを意味しません。

硫黄が離れたチオアルデヒド段階ではバリン側鎖の位置が定まりにくく、単環中間体になると、次に切る炭素―水素結合が鉄側を向きます。

結合の一時的な解除と再形成が、反応箇所を切り替える配置変化に対応することが、今回の構造から読み取れます。

水分子については、水の並びをほぼ保つN252Dが、溶液中ではIPNを作れなかったという逆説が見られます。

鉄に結合する水W1からW2、W3へと続く列のそばにある252番のアスパラギンを置換すると、酸素添加前の結晶構造でW2が失われるN252QとN252Eでも、溶液中では効率を落としながら生成物IPNを作りました。

一方、水の並びをほぼ保つN252DではIPNが検出されず、単環中間体の加水分解でも得られるアルデヒドが生じました。

N252DとN252Eはいずれも負電荷を導入する置換ですが、生成物は同じになりません。

論文の図1｜Figure 1. Overview of IPNS catalysis.IPNS catalyses the four-electron oxidation of ACV, giving IPN via a proposed Fe–S linked MCI. Reaction with O2 forms an Fe(III)-superoxo species2,11 that enables Cys-CH2 pro-(S)-hydrogen abstraction giving a putative Fe(II)-hydroperoxo TAL. / 論文の図1｜Figure 1. Overview of IPNS catalysis.IPNS catalyses the four-electron oxidation of ACV, giving IPN via a proposed Fe–S linked MCI. Reaction with O2 forms an Fe(III)-superoxo species2,11 that enables Cys-CH2 pro-(S)-hydrogen abstraction giving a putative Fe(II)-hydroperoxo TAL. / Credit: Rabe et al., Nature Catalysis (2026)（CC BY 4.0）

したがって、電荷の有無や水の存在だけでは反応の行き先を説明できず、電荷の位置や反応途中の水の組み替えが関わる可能性があります。

著者らは、この水素結合網が中間体の安定化と反応性の調節を担うと解釈しています。

出発時の形をよく保つ置換ほど機能も保たれる、とは限らない実例です。

水の配置と反応の行き先 / 水の配置と反応の行き先 / N252置換体の水素結合網と溶液中の生成物を比較。水の列をほぼ保つN252DではIPNが検出されず、酸素添加前の構造でW2を失うN252Q・N252EではIPNが生じた。水の有無だけでは触媒機能を説明できない。 / Credit: Rabe et al., Nature Catalysis (2026)（CC BY 4.0）

この比較では酵素2 μM、基質400 μMを用い、pH 8.0、周囲の酸素がある条件で生成物を質量分析しました。

図の誤差は独立した3反復の標準誤差です。

変異体の水の配置は低温の通常結晶構造から得たもので、反応中の水の移動を連続的に測った値ではありません。

中間体を囲い込む重要性は、2017年の末端切除研究ともつながります。

この研究では、IPNSの末端7残基を削るとIPNに加えて、基質ACVを2分子つないだ酸化生成物が生じました。

結び目は、一方の基質の硫黄と、もう一方の酸化されたシステイン部分の炭素です。

質量分析とNMRはこの生成物の構造決定に使われ、露出した炭素に隣の基質が接近して反応するという提案機構は、X線結晶構造によって支持されました。

末端切除で生じた基質二量体 / 末端切除で生じた基質二量体 / 2017年の関連研究で、末端を切り詰めたIPNSから得られた酸化二量体の提案構造。質量分析とNMRに基づき、一方のACVの硫黄が他方の酸化された炭素に結び付くとされた。反応点を囲う末端部分の役割を考える手掛かりになる。 / Credit: McNeill et al., Chemistry –A European Journal (2017)（CC BY 4.0）

この先行研究は、反応経路から外れた生成物を手掛かりにチオアルデヒドの関与を論じたものです。

今回は、正常型酵素と重水素標識した基質を用い、その段階の構造を捉えました。

両者は、反応性の高い中間体を酵素内部で扱う重要性という点でつながりますが、末端を削った酵素の反応経路が正常型と同じだと確定したわけではありません。

内部の水を反応に使う働きと、外から来る別の基質との反応を抑える囲い込みを併せて考えられるのが、この比較の利点です。

酵素の表面にまで及ぶ動きにも先行する裏付けがあります。

2022年の研究は、溶液中の標識酵素をNMRと電子スピン共鳴で調べ、基質や酸素の代役となる一酸化窒素の結合で、らせん構造α3とα10が変化することを示しました。

今回、α3の揺らぎは中間段階で増えて生成物段階で戻る一方、α10では高いままでした。

著者らは後者を、生成物放出に必要な動きが結晶格子に制約されることと関連付けています。

この対応は局所反応と離れた部位の動きを結び付けます。

ただし、先行研究は酸素の代わりに一酸化窒素を使った結合実験です。

また今回の原子位置の揺らぎを表すB因子解析も、表面の動きが水の移動を引き起こす順序や、その逆向きの影響までは決めません。

動きの関連と、反応を進める因果関係には、なお隔たりがあります。

詳しい結果と手順

構造の根拠を数値で見ると、鉄―硫黄距離は反応前の約2.3 Åからチオアルデヒド段階の約4.2 Åへ伸び、単環中間体では約2.4 Åに戻りました。

ただし各時点は混合物です。

3秒では未反応基質とチオアルデヒドが約65対35、8秒と10秒では単環中間体を75％としてモデル化しています。

これらは結晶中の構造モデルの占有率であり、溶液の生成物収率とは異なります。

鉄の電子状態にはさらに幅が残ります。

8秒と10秒の鉄―酸素距離は1.96 ± 0.04 Åで、想定されたFe(IV)＝Oの1.64 Åより長くなりました。

前段階の過酸化物や、水素を引き抜いた後のFe(III)―OHが混ざる可能性があります。

X線発光スペクトルはFe(IV)が少なくとも一部に存在することを支持しますが、その場の鉄をすべて同じ化学種と見なす根拠にはなりません。

チオアルデヒドの同定も支持されますが、3秒の構造では、よく似たエンチオール型を完全には排除できません。

構造変化と鉄の電子状態を照合 / 構造変化と鉄の電子状態を照合 / 時点間の差電子密度図は硫黄の移動と鉄への再結合を示し、X線発光スペクトルは鉄の電子状態の変化を追う。構造と分光を組み合わせて中間体を支持するが、各時点には複数の状態が混在している。 / Credit: Rabe et al., Nature Catalysis (2026)（CC BY 4.0）

時点間の比較には同じ調製試料を使い、測定順を無作為化し、水だけの対照測定を挟みました。

報告されたXFEL実験は少なくとも2回繰り返されています。

また、不活性なバナジウムの類似錯体では短い金属―酸素結合が得られ、長い鉄―酸素距離を測定時の放射線影響だけに帰す説明は支持されませんでした。

水がプロトンを中継する経路も、複数の証拠から支持された機構です。

H270E変異体では水W1が鉄から遠ざかり、チオアルデヒド由来と考えられる生成物が生じますが、この置換は鉄に直接結合するアミノ酸と鉄周囲の配置も変えます。

水の位置だけを操作した実験ではありません。

変異体の結果と計算は相補的ですが、プロトン移動や酸素―酸素結合の切断を直接観測した証拠とは区別する必要があります。

計算の障壁にも基準の違いがあります。

単環中間体から次の水素を引き抜く局所的な障壁は14.0 kcal/molですが、より前の状態を基準にしたエネルギー差は30.7 kcal/molでした。

前者だけでは反応経路全体の進みやすさを表せません。

出発構造を変えると単環中間体の相対エネルギーは約13 kcal/mol動き、計算法にも依存しました。

著者らはタンパク質の動きや量子トンネル効果を十分扱えていない可能性を挙げており、計算値から実際の反応速度を確定することはできません。

重水素標識も中間体の分布を変えます。

用いた標識基質には、軽い水素と重水素での反応速度の比が約30になる大きな同位体効果が知られ、単環中間体を蓄積させるために利用されています。

標識基質からは溶液中で約5％の分岐生成物が生じる一方、結晶では検出されていません。

ただし微量なら見落とし得ます。

結晶格子は生成物の放出を妨げるため、この実験は1回の変換を調べています。

結晶でIPNに到達したという結果を、溶液中で反応を繰り返す効率や副生成物の少なさへ、そのまま読み替えることはできません。

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参考文献

https://www.chem.ox.ac.uk/article/oxford-chemists-capture-the-first-molecular-movie-of-penicillin-biosynthesis

元論文

Unanticipated intermediates during isopenicillin N synthase catalysis identified by time-resolved X-ray free-electron laser studies
https://doi.org/10.1038/s41929-026-01618-4

ライター

川勝康弘: ナゾロジー副編集長。
大学で研究生活を送ること10年と少し。
小説家としての活動履歴あり。
専門は生物学ですが、量子力学・社会学・医学・薬学なども担当します。
日々の記事作成は可能な限り、一次資料たる論文を元にするよう心がけています。
夢は最新科学をまとめて小学生用に本にすること。

編集者

ナゾロジー 編集部