カルナバイオ Research Memo（2）：キナーゼの働きに着目した創薬事業と創薬支援事業を手掛ける
FISCO 2017年04月06日 15:02:00
■会社概要
1. 会社沿革
カルナバイオサイエンス<4572>は、2003年4月にオランダの大手製薬企業であったオルガノンの日本法人である日本オルガノン(株)の医薬研究所からスピンオフし、キナーゼに特化した創薬支援事業及び創薬事業の展開を目的として、兵庫県神戸市に設立された会社である。
2003年4月に神戸の地で創業し、神戸国際ビジネスセンター（KIBC）内に本社事務所及びラボを開設。2004年には神戸バイオメディカル創造センターに動物実験用のラボを開設し、動物実験を開始した。2008年3月には株式をJASDAQ NEO市場（現 JASDAQグロース）に上場し、翌月には米国に初の海外拠点となる販売子会社CarnaBio USA, Inc.を設立した。2010年より本格的に創薬研究に注力し、2015年6月には同社として初となる医薬品候補化合物のライセンス契約を、米J&Jの医療用医薬品部門の1つであるヤンセン・バイオテックと締結したが、2016年月8月にヤンセン・バイオテックにおける戦略上の理由により契約を終了している。また、2016年2月には米国サウスサンフランシスコにあるJ&Jイノベーションのインキュベーションラボ内に、研究拠点「カルナバイオC-Lab」を開設した。同拠点はバイオテック研究の集積地となっており、多くのバイオベンチャーの研究員とのネットワークを構築し、最先端の技術や情報等も得られるといったメリットがある。
2. キナーゼ阻害薬の特徴
従来の抗がん剤は治療効果がある反面、重篤な副作用を引き起こすなど患者にとって肉体的、精神的負担が大きいというマイナス面があった。これに対してキナーゼ阻害薬に代表される分子標的薬は、体内において異常をきたしている特定の分子の働きを選択的に阻害することから、従来の治療薬と比較して治療効果が高く、副作用が少ないといった長所を持っている。キナーゼ阻害薬が初めて製造販売承認されたのは、慢性骨髄性白血病を適応疾患としたグリベックで、2001年に米FDAに承認されて以降、次々とキナーゼ阻害薬が世に送り出されており、現在は代表的な分子標的治療薬※の1つとして世界の大手製薬企業や研究機関等で研究開発が進められている。
※ 分子標的治療薬とは、病気の原因となる特定の分子に対して、その分子の機能を抑制することで治療効果を得る薬剤を指す。
分子標的治療薬としては、キナーゼ阻害薬（低分子化合物）のほかに抗体医薬品（高分子化合物）も研究開発が盛んに行われている。抗体医薬品との違いについて見ると、抗体医薬品はバイオ医薬品であり、その作製には大掛かりな細胞培養設備が必要となるため薬価が極めて高く、また注射剤であることから通院による治療が必要で、患者の負担が比較的大きい。これに対して、キナーゼ阻害薬は低分子化合物であるため、化学合成による大量生産が可能で薬価を低く抑えることができるほか、経口薬であることから在宅で服用することが可能であり、頻繁な通院が不要で患者の肉体的負担が軽いといった特徴がある。
3. 創薬研究プロセス
キナーゼ阻害薬の創薬研究では、まず創薬研究を行う対象疾患の標的となるキナーゼの特定から始まる。そして、 この特定のキナーゼの働きを阻害する働きを持つヒット化合物を多数の化合物の中からスクリーニング工程により選び出す。このヒット化合物の中からさらに薬の候補となりそうな化合物を数種類選び出し、それらを基にしてさらに類似化合物を合成し、選択性の向上や副作用の低減が進むよう分子構造の「最適化」を行っていく。例えば、標的Aというキナーゼが異常をきたしている場合であれば、Aのみを阻害する化合物であることが副作用の少ない薬となる。違う種類のキナーゼを阻害してしまうと、他の正常な機能が働かなくなり、副作用となって身体の変化に現れるためだ。このように、開発する化合物がどのキナーゼの働きを抑制しているのか／しないのかを判定する試験をプロファイリングと呼んでいる。こうした研究プロセスを経て最適化された化合物の中から、前臨床試験へ進める医薬品候補化合物を見つけ出していく。
こうした一連のキナーゼ阻害薬の研究プロセスの中で重要となるのは、スクリーニング及びプロファイリングで用いられる薬の評価システム（アッセイ系）にある。このアッセイ系において用いるキナーゼタンパク質の品質や測定システムの精度、また、結果の再現性が高くなければ、医薬品候補化合物を選び出すことが困難となり、研究開発効率も低下してしまうためだ。同社ではこうしたスクリーニングやプロファイリングのノウハウ、及び高品質なキナーゼの作製技術を持っていることが強みとなっている。
同社が保有するキナーゼの種類は2016年12月末時点で357種類、433製品となり、キナーゼの品ぞろえ数では世界トップクラスとなっている。ちなみに、ヒトの細胞内には518種類のキナーゼが存在すると言われているので約7割をカバーしていることになるが、残りの3割は体内での役割が明らかとなっていないものがほとんどで、薬の標的となりえるキナーゼの品揃えは既に充実している。キナーゼの作製やスクリーニングサービスなどを行っている競合企業としては米サーモフィッシャーサイエンティフィックや独メルクミリポアなどがある。
4. 事業内容
同社グループは同社と連結子会社2社（CarnaBio USA, Inc.及び(株)ProbeX）で構成されており、事業セグメントとしては「創薬支援事業」及び「創薬事業」の2つに分けられている。キナーゼの作製技術やキナーゼ阻害薬を研究するに当たって必要となるプロファイリング・スクリーニング等のキナーゼのアッセイ系のノウハウ、ならびにキナーゼ阻害活性を有する独自の化合物ライブラリーを構築する能力などが同社の基盤技術となっている。同社ではこれら創薬基盤技術を生かして創薬支援事業で安定した収益を獲得するとともに、創薬事業での研究開発に取り組んでいるが、獲得資金は先行投資として創薬の研究開発に投入し、ライセンスアウトを行うことによって大きな成長、リターンを目指すビジネスモデルとなっている。
(1) 創薬支援事業
創薬支援事業とは、製薬企業や大学等の研究機関で実施される創薬研究を支援するための製品・サービスを販売、提供する事業となる。製品としては、キナーゼ阻害薬の研究で用いられるキナーゼタンパク質、キナーゼのアッセイキット※1を販売している。また、受託サービスとして製薬企業等が創り出した薬の基となる化合物のプロファイリング及びスクリーニング等の実施や顧客からの特注によるアッセイ開発、並びに同社及び同社の協力会社が開発したセルベースアッセイサービスの提供等を行っている。セルベースアッセイとは、キナーゼ阻害薬の研究が深化するなかで、より安価で迅速に細胞レベルでの化合物評価をしたいという顧客ニーズに対応するサービスである。また、子会社のProbeXでは相補型スプリットルシフェラーゼアッセイ技術※2に基づく安定発現細胞株の研究開発及び提供を行っている。なお、同事業セグメントの売上高の大半はキナーゼタンパク質の販売とスクリーニング・プロファイリング受託サービスで占められている。同受託サービスの主要顧客として国内では小野薬品工業、 海外では米Gilead Sciences Inc.などが挙げられる。最近はキナーゼタンパク質やプロファイリング・スクリーニングサービスに関する顧客特注案件が増えており、同社の学術営業を通じて、顧客満足度の向上を図り売上拡大を目指している。
※1 アッセイとは測定試験の総称で、被験化合物が標的とするキナーゼの働きをどの程度抑えるのか、また抑えないのかを調べること（キナーゼ活性測定）を指し、調べるために必要なキナーゼや緩衝液などをキットにして販売している。
※2 相補型スプリットルシフェラーゼアッセイ技術とは、ルシフェラーゼ（ホタルなどの発光生物の体内に存在する酵素）のDNA配列を適切な部位で2つに分断し、それぞれを細胞内に導入すると自然界には存在しないルシフェラーゼのタンパク質断片が細胞内に生成され、これらのタンパク質断片が細胞内で物理的に近づくと、分断されていても発光を回復する現象を活用したアッセイ技術を指す。
(2) 創薬事業
創薬事業は、同社が有するキナーゼ阻害薬に関する創薬基盤技術がベースとなっている。高品質なキナーゼを製造する技術や高度なプロファイリング・スクリーニング技術などを駆使することによって、効率的に医薬品候補となる化合物を探索できることに加え、自社内に本格的な化学合成ラボを有していることから、随時化合物の最適化ができる点が、他社との差別化要因となっている。同社の創薬パイプラインは、すべて自社単独ないしはアカデミア等との共同研究から生み出されたものとなっており、独自性が高い。これまでに創り出してきたキナーゼ阻害活性を有する独自の化合物ライブラリーを有しているだけでなく、in-vitro（試験管内）、in-vivo（動物モデル）の評価を行う人材、設備等も整っており、研究体制の構築に関する主だった投資は完了している。
ビジネスモデルとしては、自社で臨床試験のＰIIａまで研究開発を進め、有望と思われる医薬品候補化合物のライセンスアウトを行い、導出対価として契約一時金やマイルストーン収入、上市後のロイヤルティ収入等を獲得するビジネスモデルとなる。これまでは、前臨床試験段階の化合物を製薬企業等に導出してきたが、今後は臨床試験段階まで自社で開発を進め、ヒトでの有効性、安全性を確認してから導出することで、開発パイプラインの導出価値の極大化を図りたいとしている。
創薬研究のテーマとしては、アンメット・メディカル・ニーズが高く画期的な治療法が確立していない疾患を中心に選定しており、特にがん、免疫炎症疾患を重点疾患領域として研究開発を行っている。年間1,000億円以上の売上規模を誇る医薬品をブロックバスターと呼ぶが、同社の創薬パイプラインはそのブロックバスターに成り得る薬剤を創製することを目的として研究開発が行われている。
（執筆：フィスコ客員アナリスト 佐藤 譲）
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1. 会社沿革
カルナバイオサイエンス<4572>は、2003年4月にオランダの大手製薬企業であったオルガノンの日本法人である日本オルガノン(株)の医薬研究所からスピンオフし、キナーゼに特化した創薬支援事業及び創薬事業の展開を目的として、兵庫県神戸市に設立された会社である。
2003年4月に神戸の地で創業し、神戸国際ビジネスセンター（KIBC）内に本社事務所及びラボを開設。2004年には神戸バイオメディカル創造センターに動物実験用のラボを開設し、動物実験を開始した。2008年3月には株式をJASDAQ NEO市場（現 JASDAQグロース）に上場し、翌月には米国に初の海外拠点となる販売子会社CarnaBio USA, Inc.を設立した。2010年より本格的に創薬研究に注力し、2015年6月には同社として初となる医薬品候補化合物のライセンス契約を、米J&Jの医療用医薬品部門の1つであるヤンセン・バイオテックと締結したが、2016年月8月にヤンセン・バイオテックにおける戦略上の理由により契約を終了している。また、2016年2月には米国サウスサンフランシスコにあるJ&Jイノベーションのインキュベーションラボ内に、研究拠点「カルナバイオC-Lab」を開設した。同拠点はバイオテック研究の集積地となっており、多くのバイオベンチャーの研究員とのネットワークを構築し、最先端の技術や情報等も得られるといったメリットがある。
2. キナーゼ阻害薬の特徴
従来の抗がん剤は治療効果がある反面、重篤な副作用を引き起こすなど患者にとって肉体的、精神的負担が大きいというマイナス面があった。これに対してキナーゼ阻害薬に代表される分子標的薬は、体内において異常をきたしている特定の分子の働きを選択的に阻害することから、従来の治療薬と比較して治療効果が高く、副作用が少ないといった長所を持っている。キナーゼ阻害薬が初めて製造販売承認されたのは、慢性骨髄性白血病を適応疾患としたグリベックで、2001年に米FDAに承認されて以降、次々とキナーゼ阻害薬が世に送り出されており、現在は代表的な分子標的治療薬※の1つとして世界の大手製薬企業や研究機関等で研究開発が進められている。
※ 分子標的治療薬とは、病気の原因となる特定の分子に対して、その分子の機能を抑制することで治療効果を得る薬剤を指す。
分子標的治療薬としては、キナーゼ阻害薬（低分子化合物）のほかに抗体医薬品（高分子化合物）も研究開発が盛んに行われている。抗体医薬品との違いについて見ると、抗体医薬品はバイオ医薬品であり、その作製には大掛かりな細胞培養設備が必要となるため薬価が極めて高く、また注射剤であることから通院による治療が必要で、患者の負担が比較的大きい。これに対して、キナーゼ阻害薬は低分子化合物であるため、化学合成による大量生産が可能で薬価を低く抑えることができるほか、経口薬であることから在宅で服用することが可能であり、頻繁な通院が不要で患者の肉体的負担が軽いといった特徴がある。
3. 創薬研究プロセス
キナーゼ阻害薬の創薬研究では、まず創薬研究を行う対象疾患の標的となるキナーゼの特定から始まる。そして、 この特定のキナーゼの働きを阻害する働きを持つヒット化合物を多数の化合物の中からスクリーニング工程により選び出す。このヒット化合物の中からさらに薬の候補となりそうな化合物を数種類選び出し、それらを基にしてさらに類似化合物を合成し、選択性の向上や副作用の低減が進むよう分子構造の「最適化」を行っていく。例えば、標的Aというキナーゼが異常をきたしている場合であれば、Aのみを阻害する化合物であることが副作用の少ない薬となる。違う種類のキナーゼを阻害してしまうと、他の正常な機能が働かなくなり、副作用となって身体の変化に現れるためだ。このように、開発する化合物がどのキナーゼの働きを抑制しているのか／しないのかを判定する試験をプロファイリングと呼んでいる。こうした研究プロセスを経て最適化された化合物の中から、前臨床試験へ進める医薬品候補化合物を見つけ出していく。
こうした一連のキナーゼ阻害薬の研究プロセスの中で重要となるのは、スクリーニング及びプロファイリングで用いられる薬の評価システム（アッセイ系）にある。このアッセイ系において用いるキナーゼタンパク質の品質や測定システムの精度、また、結果の再現性が高くなければ、医薬品候補化合物を選び出すことが困難となり、研究開発効率も低下してしまうためだ。同社ではこうしたスクリーニングやプロファイリングのノウハウ、及び高品質なキナーゼの作製技術を持っていることが強みとなっている。
同社が保有するキナーゼの種類は2016年12月末時点で357種類、433製品となり、キナーゼの品ぞろえ数では世界トップクラスとなっている。ちなみに、ヒトの細胞内には518種類のキナーゼが存在すると言われているので約7割をカバーしていることになるが、残りの3割は体内での役割が明らかとなっていないものがほとんどで、薬の標的となりえるキナーゼの品揃えは既に充実している。キナーゼの作製やスクリーニングサービスなどを行っている競合企業としては米サーモフィッシャーサイエンティフィックや独メルクミリポアなどがある。
4. 事業内容
同社グループは同社と連結子会社2社（CarnaBio USA, Inc.及び(株)ProbeX）で構成されており、事業セグメントとしては「創薬支援事業」及び「創薬事業」の2つに分けられている。キナーゼの作製技術やキナーゼ阻害薬を研究するに当たって必要となるプロファイリング・スクリーニング等のキナーゼのアッセイ系のノウハウ、ならびにキナーゼ阻害活性を有する独自の化合物ライブラリーを構築する能力などが同社の基盤技術となっている。同社ではこれら創薬基盤技術を生かして創薬支援事業で安定した収益を獲得するとともに、創薬事業での研究開発に取り組んでいるが、獲得資金は先行投資として創薬の研究開発に投入し、ライセンスアウトを行うことによって大きな成長、リターンを目指すビジネスモデルとなっている。
(1) 創薬支援事業
創薬支援事業とは、製薬企業や大学等の研究機関で実施される創薬研究を支援するための製品・サービスを販売、提供する事業となる。製品としては、キナーゼ阻害薬の研究で用いられるキナーゼタンパク質、キナーゼのアッセイキット※1を販売している。また、受託サービスとして製薬企業等が創り出した薬の基となる化合物のプロファイリング及びスクリーニング等の実施や顧客からの特注によるアッセイ開発、並びに同社及び同社の協力会社が開発したセルベースアッセイサービスの提供等を行っている。セルベースアッセイとは、キナーゼ阻害薬の研究が深化するなかで、より安価で迅速に細胞レベルでの化合物評価をしたいという顧客ニーズに対応するサービスである。また、子会社のProbeXでは相補型スプリットルシフェラーゼアッセイ技術※2に基づく安定発現細胞株の研究開発及び提供を行っている。なお、同事業セグメントの売上高の大半はキナーゼタンパク質の販売とスクリーニング・プロファイリング受託サービスで占められている。同受託サービスの主要顧客として国内では小野薬品工業、 海外では米Gilead Sciences Inc.などが挙げられる。最近はキナーゼタンパク質やプロファイリング・スクリーニングサービスに関する顧客特注案件が増えており、同社の学術営業を通じて、顧客満足度の向上を図り売上拡大を目指している。
※1 アッセイとは測定試験の総称で、被験化合物が標的とするキナーゼの働きをどの程度抑えるのか、また抑えないのかを調べること（キナーゼ活性測定）を指し、調べるために必要なキナーゼや緩衝液などをキットにして販売している。
※2 相補型スプリットルシフェラーゼアッセイ技術とは、ルシフェラーゼ（ホタルなどの発光生物の体内に存在する酵素）のDNA配列を適切な部位で2つに分断し、それぞれを細胞内に導入すると自然界には存在しないルシフェラーゼのタンパク質断片が細胞内に生成され、これらのタンパク質断片が細胞内で物理的に近づくと、分断されていても発光を回復する現象を活用したアッセイ技術を指す。
(2) 創薬事業
創薬事業は、同社が有するキナーゼ阻害薬に関する創薬基盤技術がベースとなっている。高品質なキナーゼを製造する技術や高度なプロファイリング・スクリーニング技術などを駆使することによって、効率的に医薬品候補となる化合物を探索できることに加え、自社内に本格的な化学合成ラボを有していることから、随時化合物の最適化ができる点が、他社との差別化要因となっている。同社の創薬パイプラインは、すべて自社単独ないしはアカデミア等との共同研究から生み出されたものとなっており、独自性が高い。これまでに創り出してきたキナーゼ阻害活性を有する独自の化合物ライブラリーを有しているだけでなく、in-vitro（試験管内）、in-vivo（動物モデル）の評価を行う人材、設備等も整っており、研究体制の構築に関する主だった投資は完了している。
ビジネスモデルとしては、自社で臨床試験のＰIIａまで研究開発を進め、有望と思われる医薬品候補化合物のライセンスアウトを行い、導出対価として契約一時金やマイルストーン収入、上市後のロイヤルティ収入等を獲得するビジネスモデルとなる。これまでは、前臨床試験段階の化合物を製薬企業等に導出してきたが、今後は臨床試験段階まで自社で開発を進め、ヒトでの有効性、安全性を確認してから導出することで、開発パイプラインの導出価値の極大化を図りたいとしている。
創薬研究のテーマとしては、アンメット・メディカル・ニーズが高く画期的な治療法が確立していない疾患を中心に選定しており、特にがん、免疫炎症疾患を重点疾患領域として研究開発を行っている。年間1,000億円以上の売上規模を誇る医薬品をブロックバスターと呼ぶが、同社の創薬パイプラインはそのブロックバスターに成り得る薬剤を創製することを目的として研究開発が行われている。
（執筆：フィスコ客員アナリスト 佐藤 譲）
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情報提供元： FISCO